שינויי צורה מולקולרית

צוות UNM מגלה שחלבונים יכולים לעבור מקריאת DNA לתיקון שלו, מה שמצביע על הדרך לטיפולים חדשים בסרטן

שוכן בתוך כל אחד מהתאים שלנו, ה-DNA שלנו פועל כמו ספר מתכונים להכנת חלבונים. אבל אם מתכון שגוי, מה עושה תא?

פנג מאו, דוקטור, וצוותו גילו סדרה מורכבת של אירועים שתאים משתמשים בהם כדי לתקן את ה-DNA שלנו בזמן קריאת המתכונים. הצוות פרסם את המחקר שלהם במהדורה המקוונת של ה-20 ביולי של PNAS של האקדמיה הלאומית למדעים. הממצאים שלהם יכולים להוביל לשיפור הטיפולים בסרטן.

מאו, עוזר פרופסור בחטיבה לרפואה מולקולרית של UNM, מסביר שלכל אחד מהתאים שלנו יש חלבונים שמאפשרים לו לבצע את משימותיו. ה-DNA מקודד את המתכונים של כל החלבונים הללו במדרגות המבנה דמוי הסולם שלו.

אבל, אומר מאו, "ה-DNA אינו יציב כפי שאנשים חשבו במקור. זה יכול להינזק - במילים אחרות, לשנות כימית".

תאים משתמשים במספר שיטות שונות לתיקון נזקים. מאו והצוות שלו, הכולל מדענים ב-UNM ובמעבדתו לשעבר באוניברסיטת וושינגטון סטייט, חקרו את אחת מהשיטות הללו, שנקראת תיקון DNA-תעתוק.

שעתוק הוא השלב הראשון בתהליך שבו משתמשים תאים כדי לתרגם את קוד ה-DNA לחלבונים. בתוך החלל הזעיר של גרעין התא, ה-DNA מתפתל על עצמו בצורה מורכבת. כדי ליצור חלבון, התא חייב לפרום ולהפריד את קטע ה-DNA שמכיל את רצף הגנים - המתכון - של אותו חלבון.

בתעתוק, קבוצה של חלבונים הנקראים RNA פולימראזות נעות לאורך ה-DNA שנפרם ומופרד, מפענחת את הגנים ובונה מולקולות מתאימות הנקראות RNA שליח. RNA שליח עובר לאחר מכן למבנים מייצרים חלבונים של התא.

במהלך שעתוק, RNA פולימראז יפסיק אם הוא יתקל בקטע פגום של DNA. "[זה] דומה לרכבת שנעה על הפסים", אומר מאו. "אם יש לך נזק, זה יחסום את תנועת הרכבת."

הצוות של מאו גילה רצף כוריאוגרפי של אירועים תאיים שמתקן את הנזק הגן כדי להניע שוב את הרכבת ה-RNA פולימראז.

חלבון בשם CSB הולך לפולימראז ה-RNA שנפסק ונקשר אליו, ומוציא ממקומו זוג חלבונים הנקראים SPT4/SPT5. חלבונים אלה, כאשר הם קשורים ל-RNA פולימראז, עוזרים לו לנוע לאורך ה-DNA במהלך שעתוק גנים רגיל. כאשר הם נעקרו ממקומם, RNA פולימראז מפסיק.

שחרור SPT4/SPT5 משנה את צורתו של RNA פולימראז, ומאפשר לחלבונים לתיקון DNA להיקשר אליו. עם חלבוני תיקון ה-DNA, RNA פולימראז עובר משעתוק לתיקון. ברגע שה-DNA מתקבע, RNA פולימראז יכול לחדש את השעתוק שלו.

מאו מקפיד לציין שמדענים עדיין לא יודעים כיצד RNA פולימראז משתנה ממצב תיקון גנים למצב שעתוק. זה תחום שהוא והצוות שלו היו רוצים ללמוד. אבל לדעת יותר על הריקוד הזה של חלבונים תאיים, אומר מאו, יכול לעזור להפוך את ארסנל התרופות הקיים שלנו לסרטן חזק יותר.

מאו מסביר כי על ידי עיכוב תיקון דנ"א צמוד שעתוק, ניתן לעשות רגישות לתאים הסרטניים לטיפול כימותרפי והקרנות, הפועלים על ידי גרימת כמויות גדולות של נזק לגנים רעילים.

"אם יש לך מנגנוני תיקון חזקים המקושרים לתעתוק וגם מסלולי תיקון DNA אחרים", אומר מאו. "זה ייתן יתרון לתאים סרטניים כדי לשרוד." אז ריסון תאים סרטניים משימוש בתיקון דנ"א מצמוד לעתוק יכול להפוך אותם לרגישים יותר לתרופות ולקרינה.

מאו אומר שהבנה כיצד חלבונים שונים עוזרים או מעכבים את תהליך תיקון ה-DNA הזה תעזור לשלוט כיצד תאי סרטן מגיבים לטיפול כימותרפי והקרנות.

"אנחנו די נרגשים", אומר מאו על הגילוי של הצוות שלו. "זה נותן לנו הרבה עידוד. יש עדיין הרבה שאלות ללא מענה, אפילו במסלול הספציפי הזה".

-

פנג מאו, PhD, הוא עוזר פרופסור במחלקה לרפואה פנימית, החטיבה לרפואה מולקולרית, בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ניו מקסיקו.

"תפקידו של Rad26 בכל הגנום בקידום תיקון כריתת נוקלאוטידים בכרומטין שמרים" פורסם במהדורה המקוונת של 20 ביולי 2020 של Proceedings of the National Academy of Sciences. עבודה זו היא שיתוף פעולה בין בית הספר למדעי הביו המולקולריים והמרכז לביולוגיה של הרבייה באוניברסיטת וושינגטון סטייט והמחלקה לרפואה פנימית, התוכנית באונקולוגיה סלולרית ומולקולרית, במרכז הסרטן המקיף של אוניברסיטת ניו מקסיקו. המחברים הם: Mingrui Duan, PhD; Kathiresan Selvam, PhD; ג'ון ג'יי וויריק, דוקטורט; ופנג מאו, דוקטורט.

המכון הלאומי לסרטן של המכונים הלאומיים לבריאות תמך במחקר המדווח בפרסום זה תחת פרס מספר P30CA118100, חוקרת ראשית: שריל ווילמן, MD. התוכן הוא באחריות הכותבים בלבד ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של המכונים הלאומיים לבריאות.