NMARC מחקר שוטף ורכיבי ליבה

חוקר ראשי: ארין מיליגן, דוקטורט.
חוקרים משותפים: אנדראה אלן, דוקטורט., קווין קולדוול, דוקטורט. & ניקולאוס מליוס, MD, Ph.D.

רבים מהתהליכים הפיזיולוגיים המושפעים מ- PAE מוסדרים על ידי גלוקוקורטיקואידים (GCs). עמידות ל- GC (כלומר, רגישות מופחתת לפעולות של GCs) קשורה למגוון מחלות כרוניות, כמה מהן קשורות גם ל- PAE (למשל, הפרעות חיסוניות ודלקתיות, עמידות לאינסולין). הוקמה תגובה לכל החיים של GC ברחם כתוצאה מתכנות חריגות של גלוקוקורטיקואידים. אנו משערים כי PAE משפיע על תכנות GR על ידי הגדלת מוח העובר לגדילה ספציפית למעצר גדילה 5 (Gas5), RNA ארוך שאינו מקודד, המתקשר לתחום הקולטן של ה- glucocorticoid (GR), ובכך מעכב ויסות תעתיק תלוי GR. מכיוון שרמות Gas5 יורדות מאוד לאחר הלידה, אנו מציעים שחלבון FK506 המחייב FK51 (Fkbp51) יחליף את Gas5 כרגולטור הראשי של האיתות התלות ב- GR אצל המבוגר ואחראי להמשך ההתנגדות ל- GC. נבדוק את ההשערות באמצעות מודל העכברים שלנו מבוסס PAE. במטרה 1 נעריך את ההשפעות של PAE על מספר מדדים של עמידות לגלוקוקורטיקואידים, כולל השפעות על דיכוי דיקסמתזון של תגובות קורטיקוסטרון, רמות ציטוקינים פרו ואנטי דלקתיות, רמות מתילציה של מקדם Fkbp5 ו- Gas5 ורמות שונות של GR- תמלילי גנים מוסדרים. במטרה 2 נקבע את ההשפעות של PAE על התכנות ההתפתחותי של GC המגיב במהלך הלחץ ובתקופות ההיפרספונסיביות החיסוניות, המתרחשות במהלך תקופת הנעימה לפני העכבר. במטרה 3 נשתמש במיקוד ברחם התערבויות לבדיקת ההשערה כי עיכוב או הפחתה של גז 5 טרום לידתי יחזירו את הרגישות התקינה ל- GC בעכברי PAE.

חוקרים משותפים: דניאל סאבאג ', דוקטור. & דרק המילטון
חוקר שותף: פרננדו ולנזואלה, דוקטור.

ראינו כי ההיסטמין H₃ אגוניסט הפוך לקולטן ABT-239 משפר גירעונות הנגרמים על ידי PAE בגירוס משונן (DG) פוטנציאל לטווח ארוך (LTP) ושימור הזיכרון בחולדות. יתר על כן, PAE גם מגביר את H₃ צימוד קולטן-אפקטור ומגביר את H₃ עיכוב בתיווך קולטן של שחרור גלוטמט ב- DG (Varaschin ואח ', 2018). אנו משערים זאת ביטוי דיפרנציאלי המושרה על ידי PAE של H₃ איזופורמים של קולטן הם הבסיס ל- H מוגבר₃ צימוד קולטן-אפקטור וטיפול זה ב- H₃ האגוניסט ההפוך של הקולטן, SAR152954, יקהה את התגובות המעכבות המוגברות של PAE ויגביר את הגירעונות הנגרמים על ידי PAE בשחרור גלוטמט ו- LTP.  במטרה 1 נבחן את ההשפעות של PAE על ביטוי ה- mRNA והחלבון של האיזופורמים rH3A ו- rH3C של H₃ הקולטנים ולבדוק כיצד PAE משנה את ההיענות ל- H₃ אגוניסט methimepip ו- SAR152954. במטרה 2A, נבחן כיצד PAE משנה את ההיענות לתאי גרגירים לחתוך ל- methimepip ו- SAR152954 במבחנה. במטרה 2B, נרחיב את המחקרים הללו להקלטות של תגובות פיזיולוגיות בשילוב עם שינויים ברמות הגלוטמט בגירוס מחוכם של חולדות ערות הנעות בחופשיות.

חוקר ראשי: יהונתן בריגמן, דוקטור.
חוקר שותף: פרננדו ולנזואלה, דוקטור

ליקויים בבקרת מנהלים נכנסו להתמקדות גוברת ב- FASD עקב ההשפעה השלילית החזקה על אמצעי איכות החיים. עבודה צמודה עם ד"ר ג'וליה סטיבן (רכיב 5), אנו מתמקדים יותר ויותר בתחומי השליטה המבצעת של תשומת לב ושליטה קוגניטיבית. מבחינה קלינית, השליטה הקוגניטיבית נמדדת באמצעות משימות ביצוע רציפות (CPT) המציגות סוגים שונים של גירויים ומחייבים את הנבדקים להגיב למטרות, אך מעכבים את ההענות לגירויים שאינם מטרה. לאחרונה אימתנו מסך מגע מכרסם בעל חמישה אופציות CPT (5C-CPT) ויש לנו עדויות להומולוגיה חזקה של איתות תנודות בטא parietal במהלך ביצועים מאלקטרואנצפלוגרם (EEG) בנבדקים בריאים והקלטת דורה דמוית EEG בעכברים. בעוד נתונים קליניים חדשים של ד"ר סטיבן מצביעים על כך ש- PAE פוגע ביכולת למנוע את התגובה על CPT, המנגנונים העומדים בבסיס גירעונות אלה אינם מובנים. לכן, רכיב 4 יבדוק האם פגיעה בתשומת לב ותגובה תוך שימוש במסך מגע 5C-CPT במודל העכבר של PAE. בהתחשב בראיות מקדימות חזקות לכך ש- PAE אכן פוגע בהתנהגויות אלה, אנו מציעים לבצע הקלטה דמוית EEG בדורה והקלטה בתוך קליפת המוח כדי לבחון האם PAE משנה משמעותית את האיתות של תנודות בטא ואם השינויים קשורים להשפעות על תבנית הירי העצבי או העיתוי. ישנן עדויות חזקות לכך שתנודות בתדירות גבוהה נשלטות על ידי אוכלוסיות ספציפיות של אינטרואיונים קליפת המוח ומחקרים רבים הראו כי אוכלוסיות אלה משתנות על ידי PAE. לכן, נבחן שינויים ב- interneurons כמנגנון משוער של גירעונות במשימות CPT על ידי בחינת שינויים במספרם ובתפקודם של סוגי תאים עצביים אלה.

חוקרים משותפים: ג'וליה סטיבן Ph.D. & דינה היל Ph.D.

ננצל את היתרונות של צוות P50 הרחב יותר לבחינת המנגנונים הבסיסיים המובילים לליקויים קוגניטיביים והתנהגותיים בילדים עם FASD, בדגש על תפקוד מעכב. בעבר השתמשנו ב- SART כדי להבדיל בין ילדים הסובלים מהפרעות קשב וריכוז לילדים עם FASD, ובכך בחנו הבדלים בתפקוד המוח על סמך ליקויי קשב שנחשפו בשתי האוכלוסיות. מעניין שמשימה זו יכולה לשמש גם לבחינת התפקוד המעכב כמשימה Go/No-Go. מטרתנו בפרויקט רכיב 5 היא לבחון תפקוד מעכב אצל ילדים צעירים עם FASD ביחס לבקרות בריאות כדי להבין את תפקידם של תנודות עצביות במטרה לזהות מטרות טיפול לילדים עם FASD. בשילוב עם בחינת תנודות עצביות מעוררות משימות ואמצעי קישוריות מעוררת משימות, נבחן גם קישוריות של מצב מנוחה באמצעות fMRI ו- MEG כאחד. הנחת היסוד שלנו היא שתנודות עצביות ממלאות תפקיד ראשי בתיווך יכולתו של האדם להגיב כראוי לגירויים במהלך מצבי מנוחה. בשילוב עם שניים משלושת הפרויקטים הפרה -קליניים, נבחן את תפקידם של תנודות עצביות ב- PAE. בניגוד למחקר הקודם, נבחן כעת ילדים בטווח הגילאים 6-8 שנים. יש לנו מוטיבציה במיוחד ללמוד ילדים בטווח גילאים זה בהתבסס על מסלול ההתפתחות של תפקוד מעכב אצל ילדים. היכולת לעכב תגובות על פי הוראות המשימה מתפתחת עד גיל ארבע שנים והיכולת לעכב תגובות בהצלחה ממשיכה להתפתח עד גיל ההתבגרות. עם זאת, תפקיד מנהלי זה מתואם מאוד להצלחה הן בתחום האקדמי והן בתחום החברתי. לכן, אנו סבורים שזיהוי סממנים לתפקוד מעכב לקוי בשלב מוקדם של מסלול ההתפתחות יספק את חלון הזמן הטוב ביותר להתערבויות מוצלחות. הבנת המנגנונים המובילים לכישלון זה בתפקוד המעכב היא גורם מפתח בפיתוח התערבויות אופטימליות.

המרפאה לחשיפות טרום לידתיות מספקת הערכות רב תחומיות לילדים שנחשפים לפני אלכוהול ו/או חומרי התעללות אחרים כדי לקבוע אבחנה על הספקטרום של העובר לאלכוהול (FASD) או הפרעות אחרות הקשורות לחשיפה טרום לידתית. הערכות אלה כוללות בדיקה גופנית קצרה, ראיון עם מטפלים והקרנה של כישוריו הקוגניטיביים והתפקוד ההתנהגותי/הסתגלותי של הילד. צוות ההערכה שלנו כולל רופא ילדים, נוירופסיכולוג, מרפא בעיסוק, עובד סוציאלי ופסיכולוג.

שירותי המעקב שלנו כוללים בדיקות נוירופסיכולוגיות מקיפות וייעוץ חינוכי לילדים ובני נוער בגיל בית הספר. הערכה נוירופסיכולוגית תספק תיאור של הלמידה והפרופיל ההתנהגותי של הילד יחד עם המלצות להתערבויות התנהגותיות ואסטרטגיות הוראה אקדמיות לענות על צרכי הלמידה הייחודיים של הילד. אנו מסוגלים להשתתף בפגישות IEP ולהתייעץ ישירות עם אנשי בית הספר.

חוקרת ראשית: שרון ל.רויאק, פרופסור חבר, המכללה לסיעוד

חשיפה לאלכוהול טרום לידתי (PAE) קשורה לרצף של מוגבלויות המכונה הפרעת אלכוהול עוברית (FASD). הערכות השכיחות של FASD נעות בין 1.1% ל-5% בקרב ילדים בגיל בית הספר, מה שהופך אותו לאחת הצורות המובילות של מוגבלויות התפתחותיות הניתנות למניעה בארה"ב. כמעט 40% מהנשים בארה"ב דיווחו על חשיפה לחוויות ילדות מרובות (ACE), ובין אלה שמדווחים בעצמם על ≥ 4 ACE, הסיכון לצריכת אלכוהול לפני הלידה גבוה כמעט פי 5. עם זאת, ישנה חקירה מוגבלת של ההשפעה הסינרגטית של PAE ו-ACE על הסיכון להתפתחות FASD, המדגישה את הפער הקריטי בהבנתנו את הגורמים המשפיעים על הרגישות ל-FASD. מנגנונים אפיגנטיים, כגון מיקרו-RNA (miRNA) המווסתים את ביטוי הגנים, מועדפים מאוד כמנגנונים המתווכים העברת השפעות ארוכות טווח של PAE ושל ACE של האם לעובר המתפתח. יתר על כן, הוכח כי miRNAs משפיעים על מבנה ותפקוד השליה. השליה היא ממשק קריטי בין האם לעובר המאפשר חילופי חמצן, חומרי מזון, הורמונים ופסולת. מחקרים מדגימים תעבורה דו-כיוונית של תאים אימהיים ועובריים על פני השליה, ולכן מירנאים במחזור האימהיים עשויים להשפיע על תוצאות הצאצאים באמצעות ממשק ייחודי זה. שֶׁלָנוּ מטרה ארוכת טווח הוא להבין את המנגנונים הבסיסיים המשפיעים על הרגישות ל-FASD על מנת לספק מידע על פיתוח אסטרטגיות מניעה וטיפול ממוקדות לנשים ותינוקות המושפעים מ-PAE. המטרה של הצעת פיילוט זו היא לבחון מירנאים במחזור הדם האימהיים הקשורים לבריאות השליה ולתפקוד השונות ברמות הביטוי בקרב אנשים שצורכים אלכוהול במהלך ההריון עם וללא היסטוריה משמעותית של ACE. נשיג זאת באמצעות: 1) אפיון פרופילי ביטוי דיפרנציאליים של מירנה במחזור הדם האימהי כתוצאה מ-PAE ו-ACE באמצעות רצף מירנה ו-2) זיהוי של מסלולי איתות חדשים הקשורים לאינטראקציה בין PAE ו-ACE באמצעות ניתוח העשרה של גני מטרה לזיהוי אפשרי מסלולים מולקולריים נפוצים המעורבים בהתפתחות השליה, הבריאות והתפקוד. השלמת העבודה המוצעת תספק נתונים ראשוניים להגשת R01 ל-NIH אשר תבחן את תפקיד תפקוד השליה, והשפעת גורמים במחזור הדם האימהי על תפקוד השליה, בשונות של תוצאות נוירו-התנהגותיות של יילוד עבור נקודות מגע מוקדמות לזיהוי של אמהות ותינוקות בסיכון גבוה, כמו גם יעדים אפשריים להתערבות מוקדמת כדי למתן את ההשפעות של PAE.

חוקר ראשי: נאן זנג, עוזר מחקר, מניעה ומדעי האוכלוסיה, המחלקה לרפואת ילדים

ילדים המאובחנים עם FASD עשויים להפגין מגוון רחב של ליקויים, כולל בעיות פיזיות, קוגניטיביות, התנהגותיות ופסיכו-סוציאליות שיכולות להשפיע על יכולתם לתפקד בחברה. לכן, יש צורך בתוכניות התערבות שמטרתן לקדם בריאות באוכלוסייה זו. אסטרטגיית התערבות אחת שעשויה להיות מבטיחה לשיפור תחומים מרובים בחייהם של אנשים עם FASD היא פעילות גופנית (PA). מלבד היתרונות הבריאותיים הכלליים של אורח חיים פעיל (למשל, יתרונות קרדיווסקולריים), PA יכולה גם לשפר היבטים שונים של תפקוד קוגניטיבי, בעיקר תפקוד ניהולי, ונראה כי היא יעילה לאורך כל החיים. הילדים של היום חיים בעידן הטכנולוגיה, שבו משחקי וידיאו פעילים (כלומר, התעמלות) הם הפתרון האידיאלי לקדם ולעודד הוצאת אנרגיה רבה יותר בזמנם הפנוי. למרות היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים של אקסטרגיימינג זמין מסחרית בילדים, שיטת ה-PA לא נחקרה היטב כאסטרטגיית התערבות לילדים עם FASD. ניסוי פיילוט אקראי מבוקר (RCT) נועד לפתח, ליישם ולהעריך RCT בן 8 שבועות, ביתי ומשפחתי, תוך שימוש בפעילות גופנית לקידום התנהגויות תנועה כמו גם שליטה מעכבת וקשב במשפחות של ילדים עם FASD. אנו מתכננים להשתמש ב-LeapTV™ --- מערכת הפעלה חינוכית זמינה מסחרית המיועדת לילדים בגילאי שלוש עד שמונה שנים, המדגישה למידה באמצעות תנועה. אנו שואפים לגייס 16 דיאדות הורים-ילדים כדי להעריך 1) את ההיתכנות, הקבילות, ההתאמה והפוטנציאל לאימוץ ולקיימה של התערבות ב-Exergaming מנקודת מבטם של ההורים, ו-2) היעילות המוקדמת של התערבות כזו על הפיזיות והביולוגיות של ילדים. יתרונות בריאותיים פסיכו-סוציאליים. תוכנית התערבות זו של הרשות הפלסטינית היא חדשנית בשל הגישה הייחודית שלה לשילוב הרעיון של סביבה משפחתית בריאה בפעילות גופנית כדי להעריך את השפעתה על ציות, קיימות ויכולת העברה. סיום מוצלח של מחקר פיילוט זה יספק את הבסיס האמפירי לתהליך תכנון חקרני זה. הממצאים ממחקר פיילוט זה יסבירו את השימוש המתאים בפעילות גופנית בילדים עם FASD, וכן יכניסו את הבסיס לניסויים עתידיים בקנה מידה גדול מרובת רמות מרובת רכיבים משפחתיים מבוססי מדיה בריאותית, שאותם עשוי להיות מותאם או מתורגם למסגרות בית ספר או קהילה ויכול להיות בעל השפעה משמעותית על בריאות הציבור.

חוקרת ראשית: ולנטינה ליצ'רי, פרופסור משנה, המחלקה למדעי המוח

מחקרים קליניים דיווחו כי עד 80% מהילדים המאובחנים עם הפרעות בספקטרום אלכוהול עוברי (FASDs) מפגינים הפרעות שינה משמעותיות כולל משך שינה קצר, חרדת שינה, התנגדות לפני השינה, פיצול מוגבר בשינה ופאראסומניה שעלולות להשפיע על התפתחות תפקודים קוגניטיביים והתנהגויות משבשות. . למרות מספר מחקרים פרה-קליניים וקליניים המראים את ההשפעות של חשיפה לאלכוהול טרום לידתי (PAE) על התנהגות שינה-ערות, המנגנונים המולקולריים אינם מובנים היטב. באופן מפתיע, מעט יחסית מחקרים עם מודלים של בעלי חיים של FASDs אפיינו את ההשפעה של חשיפה לאתנול התפתחותית על הפיזיולוגיה של השינה ואלה התמקדו במינונים גבוהים, המייצרים ריכוזי דם בין 167-500 מ"ג/ד"ל. עם זאת, טרם אופיינו ההשפעות של PAE מתון, המופיע בדרך כלל באוכלוסיות רבות בארה"ב וברחבי העולם. יתר על כן, הושגה התקדמות ניכרת עם מתודולוגיות מבוססות למידת מכונה לחקר פיזיולוגיה של שינה, אשר חשפו שלושה תת-שלבים חדשים של שנת REM ו-NREM במודל מכרסמים הדומים מאוד לשלבי שינה אנושיים. החקירות האחרונות שלנו הראו שחשיפה נמוכה-בינונית לאלכוהול בהריון מסוגלת להשפיע על התנהגויות קוגניטיביות ותפקוד קורטיקלי באופן ספציפי למין. PAE מתון שינתה מעבירי גלוטמט גליאליים בצאצאים זכרים מתבגרים, המעורבים בשליטה על גלוטמט חוץ-תאי על פני מצבי שינה וערות. חשיפה לאלכוהול בהריון גורמת לירידה משמעותית בחלבון mGluR5R, קולטן לגלוטמט המעורב בוויסות השינה. אינטרנורונופתיה נצפתה במודלים של PAE, מה שמצביע על מתאם אפשרי עם הפרעות שינה בהתחשב בתפקיד הקריטי של עצבי קליפת המוח על פני מצבי שינה. אני משער שחשיפה מתונה לאלכוהול במהלך המכרסם המקבילה לשליש הראשון והשני של ההריון האנושי משבשת את פיזיולוגיית השינה בצאצאים מתבגרים. כדי לבדוק השערה זו, אלמד את מחזור השינה-ערות בעכברים ונקבות PAE מתבגרים (יום 40-60 לאחר לידה) המבצעים הקלטות אלקטרואנצפלוגרפיה (EGG) ואלקטרומיוגרפיה (EMG), ואאפיין את תתי שלבי השינה באמצעות AI מבוססי AI שיטות. פרויקט פיילוט בן שנה זה ייצג את האפיון הראשון של ההשפעה של מודל PAE מתון על ארכיטקטורת השינה, ויספק מסגרת ניסיונית חדשה לאפיון המסלולים המולקולריים המעורבים בהפרעות השינה שנצפו ב-FASD.