משבר בריאות הציבור חסר תקדים של התעללות באופיואידים במרשם הן אזורית והן לאומית תופס כיום את ארצות הברית. למרות שהסיבות הבסיסיות הקשורות למשבר בריאות הציבור הזה הן ספקולטיביות במידה רבה, גורם אפשרי אחד הוא ההסלמה הדרמטית של טיפול מרשם לאופיואידים בעשור האחרון. מחקרים פרה-קליניים תומכים בצורה משכנעת שלא רק שאופיואידים גורמים להשלכות שליליות על הכאב, אלא גם שאפשר למקד כאב כרוני על ידי תרופות שאינן אופיואידיות חסרות פעולות ישירות על נוירונים ובכך להפחית את אחריות ההתמכרות. סחר בתאי חיסון למערכת העצבים המרכזית (CNS) ותאי גלייה דמויי חיסון בתוך מערכת העצבים המרכזית (למשל אסטרוציטים ומיקרוגליה) נחוצים להתפתחות ותחזוקה של בעיות כאב חריפות לכרוניות באמצעות הפעלה נוירו-אימונית בלתי הולמת. קולטן חיסוני אחד המצוי במערכת העצבים המרכזית הוא קולטן 4 דמוי אגרה (TLR4) שידוע כגורם לשחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון אינטרלוקין -1 ב (IL-1b). תרכובות לא אופיואידיות החוסמות את מסלול TLR4-IL-1b עשויות לספק יתרון טיפולי טוב בהרבה מתרופות אופיאטות. אחד מטרה המעבדה שלי היא לזהות תרופות שאינן אופיואידיות אשר רותמות מנגנונים אנטי-דלקתיים אנדוגניים וכתוצאה מכך דיכוי ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-1b, ומספקות גישה חדשה לטיפול בכאבים כרוניים אצל אנשים תוך חוסר פוטנציאל לתופעות לוואי ממכרות. בנוסף לבדיקה של מספר תרכובות חדשות ו- FDA שאושר, המעבדה שלי עובדת בשיתוף פעולה הדוק עם מרכז UNM לגילוי תרופות מולקולריות. http://unmcmd.health.unm.edu לזהות ולבדוק תרופות כאב חדשות שיכולות להימנע מתופעות לוואי הקשורות לאופיואידים.
חשיפה לאלכוהול במהלך ההיריון יכולה להוביל לקבוצת נכות קלה עד חמורה הכוללת ליקויים קוגניטיביים והתנהגותיים המייצגים רצף המכונה הפרעות ספקטרום אלכוהול עוברי (FASD), עם שכיחות של ~ 4.8% באזורים מסוימים בארה"ב. עדויות הולכות וגדלות משפיעות מאוד על ההשפעה השלילית של חשיפה לאלכוהול במהלך התפתחות מערכת העצבים המרכזית (CNS) על התכנות הסלולר והמולקולרי של תפקוד הנוירו -אימוניות. במודלים של בעלי חיים של חשיפה לאלכוהול טרום לידתי (PAE), ביטוי של מולקולות איתות החיסון במוח, הציטוקינים הפרו-דלקתיים אינטרלוקין -1 (IL-1β), גורם נמק הגידול-אלפא (TNF-) והכימוקין CCL2, מוגברים באופן משמעותי. . למרות שעדויות על הפרעות חושיות כולל רגישות מישוש שנצפו בילדים עם FASD נחשבות כתוצאה של גורמים פסיכו -סוציאליים, הגורם הבסיסי עשוי לכלול תפקוד נוירולוגי. ואכן, מודלים של בעלי חיים של PAE חושפים רגישות מוגברת למגע קל, מצב חושי פתולוגי ידוע המתווך על ידי פעולות עצביות חריגות בחוט השדרה. מבחינה קלינית, רגישות יתר למגע ידועה בשם אלודיניה בחולי כאב כרוני, ומודלים של בעלי חיים של אלודיניה מראים הפעלה פתולוגית של נוירונים בכאב מתרחשת בחוט השדרה בתיווך IL-1β, TNF- ו- CCL2. תאי הגליה (אסטרוציטים ומיקרוגליה) הם יצרנים מרכזיים של ציטוקינים פרו -דלקתיים אלה. לפיכך, מודלים של בעלי חיים של allodynia ו- PAE חושפים חפיפה נוירו -אימונית מפתיעה. מטרת מחקר זה היא לזהות סוגי תאי עמוד השדרה מלבד נוירונים הממלאים תפקידים חשובים בהתאמות נוירו -אימוניות בצאצאי PAE המשפרים את הרגישות הבוגרת לנוירופתיה. התוצאות יספקו ידע חדש להבנת המקורות ההתפתחותיים של אינטראקציות חסינות PNS ו- CNS החיסוניות עקב PAE, ויחשפו את הרגישות למחלות של מבוגרים כגון כאב נוירופתי.
המעבדה שלי עובדת בשיתוף פעולה הדוק עם מרכז המחקר לאלכוהול בניו מקסיקו (NMARC; מרכז מחקר אלכוהול בניו מקסיקו ) להבין את המנגנונים הנוירוביולוגיים העומדים בבסיס מחלת CNS הקשורה ל- FASD, ולהשתמש בידע זה לפיתוח התערבויות יעילות יותר לחולי FASD.
3. מנגנוני ההתנגדות לגלוקוקורטיקואידים בחשיפה לאלכוהול טרום לידתי
רבים מהתהליכים הפיזיולוגיים המושפעים מחשיפה לאלכוהול טרום לידתי (PAE) מוסדרים על ידי גלוקוקורטיקואידים. עמידות לגלוקוקורטיקואידים (קרי, רגישות מופחתת לפעולות ה- GCs) וחוסר רגישות לקולטן הגלוקוקורטיקואידים קשורים למגוון מחלות כרוניות, שרבות מהן קשורות לתפקוד החיסוני וכן קשורות ל- PAE. מוקד המחקר הוא להתייחס האם PAE מייצר חוסר רגישות לקולטן גלוקוקורטיקואידים המתבטא כהפרעה בוויסות הציר ההיפוטלמי ההיפותלמוס ועלייה במוח הדלקתי במוח וירידה בציטוקינים אנטי-דלקתיים בתנאי לחץ, והאם שינוי התפתחותי במתח הנורמלי ובחיסון. ניתן לראות תגובות במהלך החיים המוקדמים, ואם שינויים אלה נמשכים גם בבגרותם. מטרת מחקר המעבדה שלי היא לזהות מנגנונים מולקולריים העומדים בבסיס שינויים בתכנות הרגישות לגלוקוקורטיקואידים במהלך התפתחות מערכת העצבים המרכזית הנמשכים גם בבגרותם. מידע זה ישמש לפיתוח התערבויות ממוקדות הפוכות או מפחיתות את ההשפעות של PAE על רגישות קולטן הגלוקוקורטיקואידים ותגובות מולקולות איתות נוירו -אימוניות. כדי להשיג מטרות אלה, המעבדה שלי משתפת פעולה עם מרכז המחקר לאלכוהול בניו מקסיקו (NMARC; מרכז מחקר אלכוהול בניו מקסיקו).