פתרון חידה

חוקרי UNM מגירים את הסיבות למחלות גנטיות הרסניות

תסביך טרשת נפוצה (TSC) פוגע בשני מיליון אנשים ברחבי העולם, הפוגעים במספר איברים, כולל ריאות, מוח, עור וכליות. בכ -80 אחוז מהמקרים היא גורמת להיווצרות ציסטות וגידולים שפירים בכליה, ובסופו של דבר לגרום לאי ספיקת כליות.

ידוע כי המחלה מופעלת על ידי מוטציות גנטיות, אך כיצד המוטציות הללו מובילות להיווצרות ציסטות בכליות לא הובנו היטב - עד עכשיו.

הנפרולוג מנוצ'ר סולימאני, פרופסור במחלקה הפנימית באוניברסיטת ניו מקסיקו, הוביל צוות שפתר את החידה והצביע על הדרך לטיפולים פוטנציאליים במצב הרסני זה.

בעיתון שפורסם השבוע ב PNAS של האקדמיה הלאומית למדעים, מדווחים סולימאני ועמיתיו כי אשמים בשינויים בלתי צפויים בהרכבם ובתפקודם של התאים המצפים את צינורות האיסוף המזרים נוזל מהכליה אל דרכי השתן.

"הכליות יוצרות ציסטות במחלה זו, שממשיכות להתרחב ולהיות גדולות יותר ויותר," אומר סולימאני. "אין טיפול טוב."

סוג של תרופות הנקראות מעכבי mTOR יכול לכווץ את הציסטות בכמחצית מהחולים שטופלו, אך החצי השני אינו מגיב, הוא אומר. ואם הטיפולים מופסקים, הציסטות צומחות שוב, ובסופו של דבר מובילות לאי ספיקת כליות.

בבחינת האופן שבו מוטציות גורמות לציסטות להיווצר ולצמוח, התמקדו סולימאני ועמיתיו ב- UNM, המרכז הרפואי לענייני ותיקי אלבוקרקי, אוניברסיטת הרווארד, אוניברסיטת סינסינטי ואוניברסיטת טנסי בשני סוגי התאים בתעלות האיסוף - תאים עיקריים. ותאים בין -קשורים. בכליה בריאה, התאים העיקריים אחראים על הובלת הנוזלים, בעוד שתאים בין -קשורים מפרישים חומצה.

באמצעות זן "נוק אאוט" של עכברים מגודלים במיוחד, צוות סולימאני הדמה את ההשפעות של מוטציית הגן TSC בתאים העיקריים ובחן את הציסטות שנוצרו בכליות.

"חשבנו שהתאים המצפים את הציסטות יהיו העיקריים", אומר סולימאני. "טעינו לגמרי! תשעים וחמישה אחוזים מהתאים המרופדים בציסטות היו מורכבים מתאים מקושרים. זה היה בלתי צפוי לחלוטין, ומעולם לא דווח עליו ".

עדיין זר יותר, כשהציסטות התנפחו וגדלו לשקיות מלאות נוזלים, התאים האינטרקליים הגנטיים החלו להתנהג אחרת, מפרישים נוזלים, כמו גם חומצה. "הם היו תקינים גנטית אך תפקדו בצורה לא נורמלית", אומר סולימאני.

כאשר בחנו לעומק את הבעיה, הצוות הצליח לתכנן עכברים מסוג "נוק-אאוט כפול" שהיו חסרים הן את המוטציה המקורית לנהיגת ציסטות והן של גן מפתח המניע את הפרשת החומצה בצינורות האיסוף. "גילינו, להפתעתנו הנעימה, כי גודל הציסטה ומספריה ירדו ב -85 עד 90 אחוזים בדגם עכבר כפול אחד ומניעים לחלוטין במודל נוסף של נוק-אאוט כפול", הוא אומר.

אפס הגן המפריש חומצה "פותח אפיקים חדשים" לטיפולים פוטנציאליים, אומר סולימאני, כי ידוע שתרופות קיימות שאושרו על ידי ה- FDA מדכאות את תפקודו.

סולימאני, הנותנת טיפול קליני במרכז הרפואי VA וכן בבית החולים UNM, קיבלה לאחרונה מימון ממשרד המחלקה לענייני חיילים משוחררים למחקר נוסף על ציסטות כליות ב- TSC.  

"אנו מציעים לנסות לתמרן את הפעילות של המולקולות הללו באמצעות תרופות", הוא אומר. "ראשית, אנו הולכים לעשות זאת בעכברים, אך אנו מתחברים לרופאים המטפלים בחולי TSC, ולאחר מכן נעבור לנסות את התרופות הללו בבני אדם."