מעבדת מתיו קמפן

חלק עליון: ג'סיקה בגיי (סטודנטית לתואר שני), תמרה יאנג (סטודנטית לתואר שלישי), אלכסיס וילסון (סטודנטית ל- UPN), ראול סלאזר (סטודנטית לפארם), קתרין זיצ'ובסקי, דוקטורט. (פרופסור עוזר מחקר).
תחתון: מתיו קמפן, דוקטורט. (פרופסור), גיא הרברט (מומחה מחקר) ראסל האנטר (דוקטורנט), סליטה לוקאס (מומחית מחקר), ג'סי דנסון, דוקטורט. (מנהל תקשורת מדעית), תומאס ווילסון (סטודנט לרפואה), בארי בלסקה, פארם. (יו"ר, בית מרקחת ומדעי הניהול).

ד"ר קמפן מוביל את המעבדה לטוקסיקולוגיה קרדיווסקולרית במחלקה למדעי התרופות. הצטרף עמיתים בארי בלסקה, פארמ.ד. וקתרין זיצ'ובסקי, הדוקטורט, הקבוצה חוקרת את ההשפעות הקרדיווסקולריות של רעילים סביבתיים, בעיקר. המחקר הנוכחי כולל הבנה כיצד חומרים רעילים בשאיפה, כולל ננו-חומרים, חלקיקים שמקורם באורניום ואוזון, יכולים להשפיע לרעה על כלי הדם בכל הגוף.

ד"ר קמפן מנהל את תוכנית פיתוח הקריירה המונחתת KL2 במרכז UNM Clinical and Translational Center. הוא גם סגן מנהל ב- הערכת חשיפת מתכות ורעילות של מתכות UNM על אדמות שבטיות בדרום מערב (UNM METALS) מרכז תכניות מחקר על קופות על. תוכניות אלה מדגישות תרגום של מחקר סביבתי וטוקסיקולוגיה סביבתית מהספסל למיטה-או מהספסל לשוחה, כמו במקרה של עבודות קהילתיות-ורלוונטיות תרגומית זו מובנית בחלק ניכר מהגישה של המעבדה לקוקס-טוקסיקולוגיה.

תחומי מחקר

ליקוי מחסום דם -מוח חופף (BBB) ​​והפעלת אסטרוציטים ביחידה הנוירו -וסקולרית בעקבות חשיפה חריפה ל- O3 (Tyler et al., Toxicol Sci, 2019).

1. שיפור ההתכווצות הכלילית על ידי רעילים אוויריים נדיפים

לזיהום אוויר, במיוחד לחלקיקים, יש השפעה ניכרת על הבריאות העולמית, כאשר ארגון הבריאות העולמי מעריך 800,000 מקרי מוות שנתיים של לב ריאתי באמצעות מנגנונים לא לגמרי ברורים. עבודה מתמשכת בתוכנית שלנו חשפה אינטראקציות מחזקות בין PM מקור בעירה לבין רכיבים גזים קשורים שיכולים לשפר את רעילות כלי הדם המערכתית. למרות מחסום ההגנה הניתן על ידי הריאה, האנדותל המערכתי המערכתי מהווה יעד פגיע לרעילות זיהום אוויר ורגיש לשילובי רכיבי PM וגז. התוצאות הקלאסיות של הפעלה אנדותית דלקתית נצפות בבעלי חיים ובני אדם שנחשפו למגוון רחב של מזהמים; תגובות כאלה הן מרכזיות להתפתחות מוקדמת של טרשת עורקים וגם לאירועים בשלב מאוחר, כגון חוסר יציבות פלאק ושבר. מה שנותר לא ברור הוא הדרך בה מועברת רעילות זיהום האוויר מהריאה אל כלי הדם. אנו מניחים כי הפעלה אנדותלית דלקתית מתעוררת בעקבות שאיפת מזהמי אוויר עקב שינויים חמצוניים של רכיבי הדם, ומשקפת אופן פעולה נפוץ של מזהמים רבים. פלזמה המתקבלת מבני אדם שנחשפו לסולר או חנקן דו חמצני מפעילה תאים אנדותליים, דבר המצביע על כך שהעברת הרעילות מהריאה לכלי מערכתי מתבצעת בזרם הדם. קולטני זיהוי דפוסים רב-ליגנדיים ודוגמאות בתאי האנדותל, כולל הקולטן דמוי הלצין ל- LDL מחומצן (LOX-1) ו- CD36, עשויים לייצג צומת מוקד המפחית את השינויים המורכבים בסרום לתגובות פתולוגיות של כלי הדם. מטרות הפרויקט המחודש הן הרחבה על שני ממצאים מרכזיים מהפרויקט המקורי: 1) גזים ו- PM מתקשרים כדי לשפר את רעילות כלי הדם ו 2) מזהמים בשאיפה מגבירים את פוטנציאל הדלקת במחזור הדם. לפיכך במטרה 1, נבהיר אינטראקציות בין PM לבין אורגני נדיף בהנעת רעילות מערכתית מערכתית. כאן, אנו משערים כי שילוב PM עם החלק הגזי של פליטת כלי רכב יביא לשיפור רעילות כלי הדם באופן תלוי בשטח ובהרכב PM. במטרה 2 נמדוד פוטנציאל דלקתי במחזור ביחס למרכיבים של פליטות מנועים משולבות, וננתח תוצאות באמצעות שיטות סטטיסטיות חדשות המיועדות לתערובות מורכבות. אנו משערים שהעוצמה של הפעלת תאי האנדותל החריפים על ידי גורמים במחזוריות תהיה תלויה במינון, תחמיר בשלבי PM וגז משולבים, ותתאם עם שיפוץ כלי דם כרוני ומתח חמצוני. לבסוף במטרה 3, נתאר את התרומה היחסית של CD36 ו- LOX-1 בהנעת ייצור ריאתי ותגובה אנדותל לגורמים במחזור הדם הנגרמים על ידי O3 ו- MVE. אנו מניחים שלמרות הכימיה האטמוספרית המורכבת והרכב הסרום המורכב עם חשיפות זיהום, קולטני CD36 ו- LOX-1 מתווכים את תגובת האנדותל וחוסר הפעלה של NOS.

2. השלכות בריאותיות מערכתיות של חשיפה ננו -חומרית תעסוקתית

(עם ד"ר אנדרו אוטנס, להלן):

לננו -חומרים מהונדסים (ENM) יש פוטנציאל רעיל לא ידוע והקשר בין ההשפעות הביולוגיות לבין התכונות הפיסיקו -כימיות נותר לא ברור. מטרת המחקר לטווח ארוך שלנו היא לאפשר פרופיל בטיחות יעיל ומדויק של ENM של מאפיינים ותנאי חשיפה משתנים שישפרו את קבלת ההחלטות בנוגע לסיכוני חשיפה לאדם. מטרתנו ביישום זה היא לקבוע שינויים בהרכב הסרום הנובעים מחשיפה ל- ENM ריאתי המובילים לרעילות מערכתית (כלי דם ועצביים, בעיקר). אנו מציעים את המטרות הספציפיות הבאות, אשר ישלבו פלטים חדשניים של ex vivo ביו-אקטיביות עם ניתוח קומפוזיציה מתקדם של מפרט מסה ברזולוציה גבוהה. במטרה הראשונה נברר מנגנונים של מקור ריאתי של רכיבי מחזור הדם שהשתנו הקשורים לפעילות מטלופרוטאינאז ודלקת. עדויות מצביעות על כך שגורמים במחזור הדם עשויים להיות קשורים לא) תגובות ישירות של ENMs ורכיבים סלולריים/מולקולריים ריאתיים או ב) תוצרי לוואי של השפעה מוגברת של פעילות metalloproteinase וכי המרכיבים המסתובבים פועלים באמצעות קולטני זיהוי דפוסי פני התא האנדותל. במטרה השנייה, נעריך את ההשפעות של מערכת העצבים המרכזית והנוירו-וסקולרית הנובעות משינויים בסרום המושרה על ידי ENM ריאתי. כאן, נפתח ונייעל אלגוריתם מבוסס תג רצף כדי לשפר את הזיהוי של פפטידים אנדוגניים בתוך הננו-צינור הפחמן רב-הקיר (MWCNT) המגיב, אשר יקל על הערכה של הביו-אקטיבציה הנגרמת על ידי ENM במוח והדיפוזיה של גורמי סרומה המגיבים ל- ENM על פני מחסום מוח הדם. לבסוף, במטרה השלישית, נעריך את מאפייני הדם הקשורים ל- MWCNT ואת הפוטנציאל הדלקתי בדגימות שמקורן בקבוצה שנחשפה תעסוקתית. אנו נעריך את הפעילות הביולוגית בסרום במונחים של הפעלה אנדותל וקישור למדידות אזור נשימה אישי של פחמן יסודי, סמן לחשיפת צינורות פחמן/ננו -סיבים. בסיום פרויקט זה אנו מצפים לזהות גורמים פיזיולוגיים וכימיים מרכזיים המשפיעים על רעילות ENM הנגרמת על ידי פלזמה. ההשלמה המוצלחת של מחקרים אלה צפויה להוות צעד חשוב לקראת מניעה / החלשה של השפעות בריאותיות שליליות הקשורות לחשיפה ל- ENM.

חלקת רגרסיה לינארית של אסוציאציות של קרבה מוקשמת של אורניום נטוש עם mRNA כימוקין ליגנד 2 (CCL2) מתגובות תאי האנדותל לסרום המשתתף (Harmon et al., JESEE, 2017).

3. שאיפת אבק פסולת מוקשים מזוהמים כדרך לרעילות מתכת מערכתית

מחלות לב וכלי דם ומחלות מטבוליות נמצאות בעלייה ארצית ועם עדויות הולכות וגדלות מדגיש תפקיד של מזהמים סביבתיים כגורמי מחלה קרדיווסקולריים נלווים (CVD). בניו מקסיקו ובאומת הנוואחו קיימים אזורי כרייה נטושים רבים ובלתי מתוקנים וממשיכים לזהם את הקרקע, המים והאוויר. שאיפת חומרים חלקיקים עשירים במתכת מפסולת כרייה עלולה להוות סיכון לא מוכר למחלות לב וכלי דם וריאות בקהילות שנפגעו. קיים קשר חזק בין מתכות ב- PM מוטס לבין תוצאות שליליות של הלב וכלי הדם והריאות, במיוחד מחלות כלי דם דלקתיות כרוניות. עם זאת, חלק ניכר מהטוקסיקולוגיה התמקדו בצורות מתכות מסיסות, הרלוונטיות יותר לשריפת נפט שאריות בתעשיית הספנות. ישנם הרבה אתרים בדרום מערב ארה"ב בהם פסולת כרייה הובילה לזיהום אדמה חמור של תערובות מתכות, מה שהוביל לרמות גבוהות של אורניום (U), נחושת (Cu), ונדיום (V), ניקל (Ni) וארסן (כמו ), בין היתר. נעריך את ההשפעות האתרוגניות הישירות והעקיפות של חומרים חלקיקים בשאיפה המתקבלים מקהילות עם היסטוריה של זיהום מתכות מעורבות. מודל העבודה מתייחס לאינטראקציות מורכבות בריאה המובילות לתוצרי מחזור הדם המשניים המעוררים תגובות דלקתיות באנדותל. קולטנים חיסוניים, כגון CD36, TLR4, והקולטן דמוי הלכטין עבור ליפופרוטאין מחומצן בצפיפות נמוכה (LOX-1) מתווכים תגובות כלי דם לרכיבים מוצקים וגזים אחרים של זיהום אוויר. השפעת המתכות במניעת תגובות חיסוניות מולדות בכלי דם אינה מובנת. אנו משערים שחשיפות ריאתיות ל- PM עשיר במתכות מאזורי שבטי נגועים בפסולת שלי יניבו גורמים במחזוריות כגון LDL מחומצן, אשר בתורו מפעילים תגובה דלקתית וחוסר תפקוד בתאי האנדותל, התלויים בקולטנים אימונומודולטוריים. המטרות הבאות יעסקו בהשערה זו באופן מכניסטי ותרגום. במטרה הראשונה נשווה את העוצמה של דגימות אבק בשאיפה מאזורי כרייה מבחינת נהיגה ברעילות מערכתית וסקולרית ופוטנציאל דלקתי בסרום. במטרה השנייה נבחן את תפקידם של קולטני oxLDL וקולטני אימונומודולציה בהנעת הפעלה אנדותלית וחוסר תפקוד הנובע מחשיפה ל- PM עשיר במתכות. אנו נגרום באופן סלקטיבי למסלול oxLDL/LOX-1 in vivo ובמבחנה כדי להעריך את התוצאות של תפקוד לקוי באנדותל ודלקות בכלי הדם. לבסוף, במטרה השלישית נדגמן חשיפות במורד הרוח בקבוצת נבאחו כדי לבחון קשרים עם סמנים במחזור של פגיעה באנדותל ופוטנציאל דלקתי בסרום. אנו נדגם חשיפות אבק מנופחות רוח וקישור לתוצאות של סמני פציעה דלקתיים / אנדותליים (oxLDL, ICAM מסיסים ו- VCAM, אנדותלין -1) וביו-אקטיביות בסרום מקבוצה של 252 חברים באומת הנאוואחו.

מחקר אחרון

מבחר הפרסומים שלנו

טיילר CR, Zychowski KE, Sanchez BN, Rivero V, Lucas S, Herbert G, Liu J, Irshad H, McDonald JD, Bleske BE, קמפן MJ. תלות שטח הפנים של אינטראקציות גז-חלקיקים משפיעה על התוצאות הריאתיות והנוירו-דלקתיות. חלק סיבים טוקסיקול. 13:64, 2016. PMID: 27906023; PMC5131556

Zychowski KE, Sanchez B, Pedrosa RP, Lorenzi-Filho G, Drager LF, Polotsky VY, קמפן MJ. סרום מחולי דום נשימה חסימת שינה גורם לתגובות דלקתיות בתאי האנדותל העורקים הכליליים. טרשת עורקים. 254: 59-66, 2016. PMID: 27693879; PMC5097675

Harmon ME, Lewis J, Miller C, Hoover J, Ali AS, Shuey C, Cajero M, Lucas S, Pacheco B, Erdei E, Ramone S, Nez T, Gonzales M, קמפן MJ. קרבה למגורים למכרות אורניום נטושים ולפוטנציאל דלקתי בסרום בקהילות נבאחו שנחשפו באופן כרוני. J חשיפה Sci Environ Epidemiol.27: 365-371, 2017. PMID: 28120833; PMC5781233

Aragon M, Topper L, Tyler CR, Sanchez BN, Zychowski KE, Young T, Herbert G, Hall P, Erdely A, Eye T, Zeidler-Erdely P, Ottens AK, קמפן MJ. פעילות ביולוגית שנובעת מהסרום הנגרמת על ידי חשיפה ננו-צינורות פחמן ריאתית, גורמת לדלקת עצבית באמצעות פגיעה במחסום המוח בדם. פרוט נטל, 114: E1968-E1976, 2017. PMID: 28223486; PMC5347541 

Zychowski KE, Kodali V, Harmon M, Tyler CR, Sanchez B, Ordonez Suarez Y, Herbert G, Wheeler A, Avasarala S, Cerrato JM, Kunda NK, Muttil P, Shuey C, Brearley A, Ali AM, Lin Y, Shoeb M, Erdely A, קמפן MJ. חומר חלקיקי המכיל אורניל-ונאדאט הנגזר ממקור מוקשים של אורניום מפגין רעילות לב ריאה. Toxicol Sci. 164: 101-114, 2018. PMID: 29660078; PMCID: PMC6016706.

טיילר CR, נור S, יאנג TL, ריברו V, סאנצ'ס B, לוקאס S, קולדוול KK, מיליגן ED, קמפן MJ. ההזדקנות מחמירה את התוצאות הנוירו -דלקתיות הנגרמות מחשיפה לאוזון חריף. Toxicol Sci.163: 123-139, 2018. PMID: 29385576; PMC5920500

Mostovenko E, Young T, Muldoon PP, Bishop L, Canal CG, Vucetic A, Zeidler-Erdely PC, Erdely A, קמפן MJ, Ottens AK. חשיפת ננו -חלקיקים המופעלת על ידי פפטידום ביו -אקטיבי במחזור גורמת לדלקת מערכתית ולתפקוד לקוי של כלי הדם. חלק סיבים טוקסיקול. 16:20, 2019. PMID: 31142334; PMC בעיצומה.