mPI: אלישיה בולט, דוקטורט
אלישיה בולט, דוקטורנט היא פרופסור עזר במכללה לרוקחות. מעבדת בולט מתמקדת בטוקסיקולוגיה של מתכות תוך שימוש במודלים במבחנה וב in vivo. תחומי המחקר הנוכחיים של המעבדה הם על קביעת המנגנונים המולקולריים של האופן שבו מתכות סביבתיות יכולות לקדם את התקדמות הגידול על ידי מיקוד למיקרו -סביבה של הגידול המקיף וכיצד חשיפות מתכות מעורבות מובילות לתפקוד לקוי של המערכת החיסונית. מעבדת בולט בעלת ניסיון רב בשימוש במודלים של התמיינות תאים ראשוניים ובציטומטריה של זרימה מרובת פרמטרים ככלי לאפיין רעילות ומצבי מחלה הנגרמים על ידי מתכות.
סיכום הפרויקט
טונגסטן הוא חומר רעיל המתפתח, בשל חשיפה מוגברת לאדם, אך עם זאת ידע מוגבל על הסיכונים לבריאות האדם. פער אחד גדול במחקר הוא חוסר הידע שלנו לגבי הסיכונים המסרטנים/הגידוליים של חשיפה לטונגסטן. חשוב לציין, כמה מחקרים in vivo אכן מצביעים על כך שטונגסטן יכול לשפר את קידום הגידול. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע אילו צורות ודרכי חשיפה של טונגסטן יכולות להניע את הגידול ואת מנגנוני הפעולה הסלולריים/מולקולריים הבסיסיים. חשיפה מקרית של חולי סרטן השד לטונגסטן בעקבות טיפול קרינתי ניסיוני, גרמה לנו לחקור את תפקידו של הטונגסטן על התקדמות וגרורות של סרטן השד, על ידי עריכת מחקר בבעלי חיים באמצעות מודל עכבר אגרסיבי של סרטן החלב. חשיפה דרך הפה של טונגסטאט הגבירה את גרורות סרטן השד לריאה והגדילה את הגידול באתר הגרורתי. מעניין לציין כי גרורות משופרות בטונגסטן היו קשורות לסטרומה משופרת במיקרו-הסביבה של הגידול, וחשוב מכך-פיברובלסטים הקשורים לסרטן (CAF) הידועים כמניעים את התקדמות הגידול. המחקר שלנו זיהה, לראשונה, מנגנון פעולה סלולרי פוטנציאלי לקידום גידול משופר בטונגסטן. עם זאת, מה התפקיד שממלאים ה- CAF בתהליך מורכב זה נותר להבהיר. הצעה זו תשתמש בגישה חדשנית ואינטגרטיבית לחקור מתי וכיצד טונגסטן מכוון למיקרו -סביבה של הגידול לקידום סרטן השד. AIM 1 אעריך כיצד צורות שונות של טונגסטן (טונגסטט אוראלי, קרביד טונגסטן בשאיפה ושברי מתכת טונגסטן) ממקדות את מיקרו -הסביבה של הגידול כדי להשפיע על התקדמות סרטן השד מההתחלה ועד הגרורות. ארחיב את ממצאי הראשונים כדי לקבוע כיצד צורות שונות של טונגסטן משנות את התפתחות סרטן השד, גדילה וגרורות למספר אתרים כולל ריאות, כבד, עצם ומוח. AIM 2, אמדוד הפעלה של CAF בעקבות חשיפה לטונגסטן במבחנה. אתייחס לשאלות הבאות. האם טונגסטן יכול לשפר את הפעלת CAF ממקדמי סטרומה? האם CAFs החשופים לטונגסטן משפרים את פלישת תאי הגידול, צמיחתם וגיוס תאים חיסוניים? והאם הטונגסטן משנה רמזים לתאי הגידול לשיפור הפעלת ו/או גיוס CAF? לבסוף, ב- AIM 3 אבדוק את ההשפעה של CAFs שהשתנו בטונגסטן כדי לשפר גרורות במודל in vivo. אקבע אם CAFs שהשתנו בטונגסטן מקדמים גרורות וצמיחה בנישת הריאות על ידי מענה על השאלות הבאות. מה המקור ל- CAFs המשופרים בטונגסטן בנישת הריאות? האם ל- CAFs מנישת הריאות של עכברים נושאי גידול חשופים לטונגסטן יש פרופיל ציטוקין/כימוקין שונה? והאם הם מתווכים קריטיים של CAF של גרורות ריאה משופרות בטונגסטן? השלמת הצעה זו תרחיב את הידע הטוקסיקולוגי שלנו בנושא טונגסטן כדי לקבוע כיצד צורות שונות של טונגסטן משפיעות על התקדמות סרטן השד ולהגדיר את תפקידה של המיקרו-סביבה הגידולית, במיוחד CAFs בגידולים בשד המשופרים בטונגסטן.
mPI: Xixi Zhou, PhD
Xixi Zhou, PhD הוא פרופסור עוזר במכללה לרוקחות. מעבדת ג'ואו מתעניינת בעיקר ב 1) המנגנון המולקולרי של טוקסיקולוגיה וקרצינוגנזה המושרה על ידי ארסן, 2) מעורבות של מתח חמצוני/ניטרוסיבי וחמצון/חמצון חלבונים בהתפתחות סרטן, ו 3) ניתוחים פרוטאומיים המבוססים על ספקטרומטריית מסה (MS) לאינטראקציות מתכת-חלבון.
סיכום הפרויקט
ארסן מהווה גורם מרכזי לסיכון מוגבר למספר בעיות בריאות אנושיות, כולל סרטן הכבד, דרכי השתן, העור והריאות, ביניהם סרטן הריאות הוא הגורם המוביל לתמותה מסרטן. תחמוצת ארסן -חלקיקים (pATO) נצפית לעתים קרובות כמרכיב של חומרים חלקיקיים סביבתיים (PM), במיוחד באבק הנובע מאתרי מוקשים על פני השטח וערימות זנב, שניהם נפוצים בדרום מערב ארה"ב. בליעת ארסניט מסיסה ושאיפת pATO במסיסות נמוכה מובילים שניהם לעלייה בסיכון להתפתחות סרטן ריאות. למרות שאיפת pATO היא דרך חשיפה רלוונטית יותר לסרטן ריאות, ישנם מעט מאוד מחקרים החוקרים את ההשפעה הביולוגית של pATO. יתר על כן, המנגנונים המולקולריים הבסיסיים של סרטן ריאות הנגרם על ידי ארסן נותרים לא ידועים. מחקרים קודמים שבדקו את המאפיינים המסרטנים של ארסן מסיס עשויים לזלזל משמעותית בסיכונים הבריאותיים הקשורים לשאיפת pATO. המטרה ארוכת הטווח של עבודה זו היא לספק מידע כמותי להערכת סיכונים ולהקל על מניעת ההשפעות הבריאותיות השליליות של ארסן חלקיקי בשאיפה באוכלוסיות אנושיות. מטרת ההצעה הנוכחית היא להבהיר את המנגנונים המסרטנים של חשיפת pATO. הממצאים הראשוניים שלנו מגלים שבאותו ריכוז, pATO מייצר מיני חמצן תגוביים באופן משמעותי יותר (ROS) ומניב נזק גבוה יותר ל- DNA מאשר ארסן מסיס. לפיכך, אנו משערים שלארסן חלקיקי יש פוטנציאל גדול יותר להסית לסרטן ריאות מאשר לארסן מסיס באמצעות השפעות משולבות של מתח חמצוני; פגיעה ב- DNA ועיכוב של תיקון DNA. יתר על כן, התוצאות המקדימות שלנו מאשרות, לראשונה, כי די בחשיפה לארסן ברמה רלוונטית לסביבה כדי ליצור ספקטרום ייחודי של מוטציות סומטיות בגנום. ההצעה הנוכחית נועדה לנתח חתימות מוטציות הנובעות מחשיפה ל- PATO כקריאה של תהליכים מוטציה ותהליכי תיקון אופרטיביים שלאחר מכן. לשם כך, אנו מציעים את המטרות הספציפיות הבאות: מטרה 1: להעריך את העוצמה הגבוהה יותר של pATO במונחים של אינדוקציה של ROS ופגיעה ב- DNA חמצוני. מטרה 2: לנתח חתימות מוטציות של חשיפת pATO ומנגנוני תיקון DNA כולל שינויים בספציפיות של רצף מחייב ה- DNA של חלבוני תיקון DNA כגון PARP-1. מטרה 3: להעריך את הטרנספורמציה ואת ההשפעה המוטגנית של חשיפה ארסנית חלקיקית כרונית בתאי אפיתל ריאה באמצעות רצף exome שלם (WES) לזיהוי מוטציות ומחיקות על גנים המקודדים לחלבון הקשורים לטרנספורמציה. השלמה מוצלחת של מטרות אלה תשפר את הידע המדעי שלנו לגבי קרצינוגנזה ריאות המושרה על ידי ארסן חלקיקים על ידי זיהוי חתימות מוטציות ספציפיות לתאים וסיבותיהן, כולל פעולות סינרגיסטיות של מתח חמצוני, פגיעה ב- DNA, ועיכוב של תיקון DNA.
mPI: שיאנג שואה, דוקטורט
שיאנג שואה, דוקטורט הוא עוזר פרופסור במחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית. המעבדה שלו מתמקדת בחקר מנגנונים מולקולריים למחלות מעי דלקתיות (IBD) ולסרטן המעי הגס (CRC). הוא מנצל קווי תאים ותרבויות אנטרואידיות, מודלים של עכברים, רקמות של מטופלים ומגוון רחב של מתודולוגיות מולקולריות וביוכימיות. מטרותיו ארוכות הטווח של מחקריו הן להבין כיצד מיקרו -חומרים, במיוחד ברזל, מתקשרים עם חומרים מקרונים ותאי מעיים ולמנף ידע זה לפיתוח תרופות חדשות לטיפול בקוליטיס ובסרטן המעי הגס מבלי לשנות הומאוסטזיס מזין מערכתי.
סיכום הפרויקט
סרטן המעי הגס (CRC) הוא הגורם השלישי המוביל למוות הקשור לסרטן בארה"ב. הבנת מנגנוני פיתוח ה- CRC חיונית לשיפור הטיפול. ברזל מוגבר ברקמות הן בעכברים והן בבני אדם קשור לגידול מוגבר במעי הגס. עם זאת, המנגנונים המדויקים לאופן בו הברזל תורם לסרטן המעי הגס עדיין לא ברורים. ההבדלים המטבוליים בין תאים נורמליים לתאים סרטניים נחקרים כדי לחשוף גישות טיפוליות אפשריות חדשות. תאים סרטניים רבים מפגינים צריכת גלוקוז מוגברת, מטבוליזם של גלוטמין וסינתזת נוקלאוטידים. הצעה זו תבחן את ההשערה המרכזית לפיה תכנות מטבולי של תא סלולרי מונע ברזל מקדם סינתזת DNA וגידולים של המעי הגס. השערה זו מבוססת על: 1) תוספת הברזל עולה, ואילו קלציה של ברזל על ידי דפרוקסמין (DFO) מעכבת את הצמיחה והתפשטות התאים של קולונואידים CRC שמקורם בחולה; 2) טיפול בעכברים עם תזונה עתירת ברזל, בעוד שתזונה דלת ברזל מפחיתה את ריבוי הגידול במעי הגס, שכיחות והתקדמות; 3) ניתוח מטבוליזם מגלה שעודף ברזל משפיע על סינתזת נוקלאוטיד מגורה גלוקוז על ידי קידום "אפקט דמוי ורבורג" בלתי תלוי בחמצן ותדלוק מסלול פנטוז פנטוז בקולנואידים; 4) הגבלת ברזל על ידי DFO מובילה להצטברות גלוטמין ולהפחתת מטבוליטים במסלולי הביוסינתזה של נוקלאוטיד בקולנואידים. בהתבסס על תצפיות אלה, ההצעה תבחן את שלושת המטרות הספציפיות הבאות: 1) הגדר את המנגנון שבו עודף ברזל משפיע על ביוסינתזה של DNA המעורר גלוקוז ב- CRC; 2) למד את ההשפעה של הגבלת ברזל על סינתזת נוקלאוטיד תלויית גלוטמין ב- CRC; 3) לאפיין את תפקידו של פולימראז DNA בחילוף החומרים הנוקלאוטיד המוסדר בברזל ו- CRC. אנו ננצל תרבות קולונואידית הנגזרת מהחולה CRC הרלוונטית למרפאה, ניתוח מטבוליזם ומודלים של בעלי חיים שונים. השגת המטרות הנ"ל תספק מנגנונים מולקולריים מדויקים לאופן התאמת תאי הגידול לאיתות ברזל לסינתזת נוקלאוטידים להקלת התפשטות הגידול. מחקרים אלה ימלאו את פער הידע שלנו כיצד ברזל מסדיר את צמיחתו והתקדמותו של CRC.
mPI: Rama Gullapalli, MD, PhD
ד"ר גולפאלי הוא עוזר פרופסור במחלקות לפתולוגיה והנדסה כימית וגרעינית באוניברסיטת ניו מקסיקו (UNM). מעבדת Gullapalli מעוניינת מאוד בהתכנסות של טכנולוגיות מתפתחות עם פרקטיקה קלינית ופתולוגית מסורתית בתחום הגנומיקה הקלינית והביואינפורמטיקה. המעבדה מתמקדת כיום בשני תחומי מחקר 1) ביולוגיה בסיסית של סרטן של סרטן הכבד תוך שימוש בטכניקות תפוקה גבוהות של רצף הדור הבא ו -2) פיתוח טכניקות לא פולשניות ורגישות גבוהה ללכידה וניתוח של מחזור הדנ"א בחולי סרטן הכבד. מעבדת Gullapalli משתמשת במגוון רחב של טכניקות כגון רצף תפוקה גבוהה, ביואינפורמטיקה, ביולוגיה מולקולרית, סינתזה של חלקיקים וביולוגיה של מערכות כדי להבין את המנגנונים הבסיסיים המניעים סרטן בכבד.
סיכום הפרויקט
סרטן כיס המרה (GBC) הוא הממאירות החמישית השכיחה ביותר של מערכת העיכול והשכיחה ביותר בעץ המרה האנושי. כ -4,000-5,000 מקרים חדשים של GBC מאובחנים בארצות הברית מדי שנה. תוצאות ההישרדות עגומות עם רק 8% אחוזי הישרדות ל -5 שנים, מה שהופך אותו לאחד ממקרי הסרטן הקטלניים ביותר. ל- GBC יש דפוס שכיחות גיאוגרפי מובהק עם מוקדים עולמיים. מוקדים אלה כוללים מדינות כמו צ'ילה, בוליביה, הודו ומדינת ניו מקסיקו (NM) בארצות הברית. שכיחות GBC גבוהה באופן חריג בקרב האינדיאנים "רוב המיעוט" (5-8 פעמים) והיספנים (פי 2-4) בהשוואה לקווקזים החיים בניו מקסיקו. הסיבות העומדות בבסיס פערי ההיארעות GBC ב- NM אינם ידועים ויש פערים קריטיים בהבנתנו לגבי סרטן של כיס המרה. אנו מניחים שחשיפה מתכתית כבדה סביבתית היא גורם הסיכון העיקרי האחראי לפערים ב- GBC הנראים בקרב מיעוטים ב- NM. בדרום מערב ארצות הברית (NM, AZ, UT ו- NV) יש מורשת סביבתית ארוכה של מכרות מתכת כבדה נטושים. מוקשים אלה נמצאים בדרך כלל בסמיכות למספר לא מבוטל של קהילות אינדיאניות וחסרות כלכלית מבחינה חברתית-כלכלית. כדי להוכיח את השערת GBC שלנו, אנו מציעים להשתמש בקווי תאי אפיתל של כיס המרה שמקורו בחולה חדש בהצעה זו. מטרה 1 תשתמש בדגימות פוסט-ניתוחיות של כיס המרה כדי לקבוע את נופי המוטציה הסומטיים ואת המניעים המולקולריים המרכזיים של GBC באופן אתני ותלוי מין. מטרה 2 תקבע את ההשפעה של חשיפות של שתי מתכות בעלות משמעות בניו מקסיקו, אורניום וקדמיום, על הפרעת ויסות התאים הפוספרוטרוטיים GB. בפרט, נתמקד בתפקיד של שינויים במסלול איתות PI3K-Akt וה- MAPK בחשיפה למתכות. מטרה 3 תקבע את ההשפעות של חשיפת קדמיום ואורניום על הפרעה למחסום אפיתל בכיס המרה וריפוי פצעים כהסבר מכניסטי להבדלים GBC הנראים ב- NM. מטרה 3 תאשר, לראשונה, את תפקידה של שיבוש המושרה על ידי מתכת של מחסום האפיתל GB הגורם לדלקת טרנסורלית כרונית שהיא תנאי הכרחי ידוע לקרצינוגנזה של כיס המרה. מטרתנו לטווח הארוך היא להבין את המנגנונים המולקולריים של קרצינוגנזה של כיס המרה באמצעות גישות ביואינפורמטיות חדשניות בעלות תפוקה גבוהה. הצעה מדעית בסיסית זו מעידה באופן עמוק על היוזמות הקליניות הטרנסלציוניות המתנהלות כעת במעבדה שלנו. לבסוף, הצעה זו גם תספק בסיס מדעי איתן שיאפשר אמצעי סינון מונעים המבוססים על אוכלוסייה כדי להקל על פערים ב- GBC שנראים בקהילות האינדיאנים וההיספנים בניו מקסיקו.
