גילוי סמים הנלחם בשומן

צוות מדעי בראשות UNM מגלה שהתרכובת הנלחמת בסרטן שלהם נלחמת גם בהשמנת יתר ובסוכרת

אריק פרוסניץ, דוקטור וצוותו מקווים לעזור ל-93 מיליון אמריקאים שמנים להילחם בשומן שלהם. במאמר שפורסם ב- Science Translational Medicine, הם דיווחו כי G-1, תרכובת נלחמת בסרטן שגילו לפני כמה שנים, מפחיתה שומן בעכברים שמנים. למרות ש-G-1 נמצא כעת בשלב 1 בניסויים קליניים לסרטן, פרוסניץ וצוותו מתכננים מחקרים פרה-קליניים לשימוש ב-G-1 כדי להילחם בשומן באנשים שמנים.

השמנת יתר משפיעה על 40% מהמבוגרים בארצות הברית, וכתוצאה מכך מצבים בריאותיים הכוללים מחלות לב, לחץ דם גבוה, סוכרת מסוג 2 וכמה סוגי סרטן. על פי המרכז האמריקאי לבקרת מחלות ומניעתן, השמנת יתר והמצבים הקשורים לה עולים בהרבה על גורמי מוות אחרים. התרופות הקיימות להשמנה אינן מפחיתות אותה ביעילות או בעלות תופעות לוואי בלתי רצויות.

פרוסניץ וצוותו חקרו את GPER, הקולטן לאסטרוגן הצמוד לחלבון G ש-G-1 מפעיל, מכיוון ש-GPER משפיע על תאי סרטן שד מסוימים. כאשר תרופות לסרטן השד כמו טמוקסיפן ופולווסטרנט חוסמות קולטנים לאסטרוגן בגרעין התא, הן מפעילות גם את GPER, שנמצא בקרום התא. מחקרים קודמים של פרוסניץ הראו ש-GPER עשוי למלא תפקיד בעמידות לטמוקסיפן ותרופות דומות, וזה הוביל אותו לתהות כיצד G-1 משפיע על תאים לא סרטניים כאשר אסטרוגן חסר.

אסטרוגן נחשב להורמון נשי, למרות שגברים מייצרים אותו ברמות נמוכות. אסטרוגן נמוך בנשים הוא סימן היכר של גיל המעבר, ולנשים לאחר גיל המעבר יש גם שיעורים גבוהים יותר של מחלות לב, לחץ דם גבוה, השמנת יתר וסוכרת. אז כדי להבין אם G-1 עשוי להשפיע על חילוף החומרים בנשים לאחר גיל המעבר, פרוסניץ וצוותו חקרו עכברים עם רמות אסטרוגן נמוכות.

במחקריהם, עכברים נקבות דל אסטרוגן עלו במשקל במהירות, אפילו בדיאטה רגילה, והפכו במהרה להשמנה ולסוכרת. כאשר החוקרים טיפלו בעכברים נקבות השמנת יתר עם G-1, העכברים ירדו במשקל והסוכרת שלהם נעלמה. החוקרים קבעו שהירידה במשקל לא נבעה מכך שהעכברים אכלו פחות או הסתובבו יותר; זה נבע ממה שהגוף שלהם עשה עם הקלוריות שהם אכלו. במקום לאגור קלוריות כשומן, העכברים השתמשו בהן כדלק.

"חילוף החומרים שלהם השתנה", אומר פרוסניץ. "העכברים הראו הוצאת אנרגיה מוגברת".

הצוות של פרוסניץ חקר גם עכברים זכרים, שיש להם רמות נמוכות של אסטרוגן באופן טבעי. העכברים הזכרים קיבלו תזונה עתירת שומן, מה שגרם להם להשמנת יתר ולסוכרת, ולאחר מכן חלקם טופלו ב-G-1. למרות שהעכברים שטופלו לא ירדו במשקל, גם הם לא עלו במשקל נוסף, כמו העכברים שלא טופלו. חשוב מכך, הסוכרת שלהם השתפרה.

"תוצאה זו מעידה על כך של-G-1 יש השפעות נפרדות על השמנת יתר וסוכרת", אומר פרוסניץ. "העכברים הזכרים שטופלו ב-G-1 היו בריאים יותר מבחינה מטבולית, למרות שהם עדיין היו שמנים".

לבסוף, הצוות גם האכיל דיאטה עתירת שומן לעכברים דלי אסטרוגן. עכברים אלו הפכו מהר מאוד להשמנת יתר, אבל בדיוק כמו אחיותיהם בדיאטה רגילה של עכברים, הם ירדו במשקל והסוכרת שלהם השתפרה כשהם טופלו ב-G-1. תוצאות אלו, אומר פרוסניץ, עשויות להצביע על הבדל בין המינים בהשפעות התרופה או באופן שבו ה-GPER מאותת בתאים של זכרים ונקבות.

כדי ללמוד כיצד G-1 מגדיל את הוצאת האנרגיה, הצוות חקר תאי שומן חומים, המייצרים חום במקום לאגור קלוריות עודפות כשומן. מה שהם מצאו הפתיע אותם: כאשר טופלו ב-G-1, התאים הוציאו יותר אנרגיה.

"זה מתאים היטב למה שראינו בעכברים", אומר פרוסניץ, "ומציע ש-G-1 עשוי להפחית השמנת יתר על ידי מיקוד לתאי שומן חומים ששורפים קלוריות נוספות".

בסדרה עתידית של ניסויים, פרוסניץ מתכנן לחקור כיצד אותות מ-GPER גורמים לשינויים התאיים שגורמים לשימוש יותר באנרגיה. הוא מקווה שיום אחד בקרוב G-1 יוכל לחולל מהפכה בטיפול בהפרעות מטבוליות. בינתיים, הוא וצוותו מתחילים את הדרך הארוכה לקראת ניסויים קליניים שיבדקו את היכולת G-1 להילחם בהשמנת יתר וסוכרת באנשים.

-

"יעילות פרה-קלינית של האגוניסט GPER-סלקטיבי G-1 במודלים של עכברים של השמנת יתר וסוכרת" פורסם בגיליון 29 בינואר 2020 של Science Translational Medicine. המחברים הם: Geetanjali Sharma, Chelin Hu, Daniela I. Staquicini, Jonathan L. Brigman, Meilian Liu, Franck Mauvais-Jarvis, Renata Pasqualini, Wadih Arap, Jeffrey B. Arterburn, Helen J. Hathaway ואריק R. Prossnitz.

אריק פרוסניץ, PhD, הוא פרופסור מכובד וראש החטיבה לרפואה מולקולרית, במחלקה לרפואה פנימית, בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ניו מקסיקו. הוא שותף להובלת תוכנית המחקר לטיפול בסרטן במרכז UNM Comprehensive Cancer.