מעבדת אנדיקוט

אנו חוקרים את המנגנונים הביולוגיים שבאמצעותם וריאנטים גנטיים נדירים מעניקים חוסן למחלות הקשורות להזדקנות, כולל סרטן, השמנת יתר/סוכרת, מחלת כבד שומני וסרקופניה. אנו מבקשים למנף תובנות אלו כדי לפתח התערבויות בטוחות וניתנות להרחבה אשר משקפות את יתרונותיהן.

אנו מתמקדים כעת בשתי מוטציות מועילות של אובדן תפקוד ( ghr ו- gdf8 ).

1. הורמון גדילה (GHR ). רופאים, מדענים וכלי תקשורת פופולריים נדהמו מהממצא האחרון לפיו אנשים נדירים עם תסמונת לרון ( מוטציה של אובדן תפקוד ב- GHR ) כמעט אף פעם לא מפתחים סרטן ספונטני, למרות שיעורי סרטן נורמליים אצל קרובי משפחתם מדרגה שנייה (כגון בני דודים), החיים בתנאים סביבתיים דומים. ממצא זה מדגים בצורה חזקה כי LS מהווה בסיס גנטי לחוסן כנגד התפתחות סרטן בבני אדם, אך המנגנונים התאיים המובילים לחוסן לסרטן אצל אנשים עם LS אינם ידועים. לחולי LS יש גמדות עמידה להורמון גדילה (GH), בנוסף לחוסן שלהם לסרטן. פנוטיפים אלה משתקפים בעכברי נוק-אאוט (KO) של GHR (מודל העכברים הסטנדרטי עבור LS), בעלי ירידה של 50% בגודל הגוף הבוגר, שיעורי סרטן נמוכים, רגישות משופרת לאינסולין והארכת תוחלת חיים של כ-20%, בהשוואה לחבריהם הרגילים מהמלטה. ממצאים אלה מציגים את השאלה המרכזית: במורד אובדן ה-GHR, מהם השינויים התאיים והתת-תאיים המפחיתים את הסבירות לטרנספורמציה אונקוגנית?

בעבודה האחרונה שלנו, מצאנו כי שלושה סוגים של עכברים עמידים לסרטן וארוכי חיים (כולל KOs של ghr , מוטציות pou1f1 , ומבטאי יתר של PTEN) מפעילים באופן קונסטיטוטיבי מנגנון מיחזור חלבונים סלקטיבי ביותר, הנקרא אוטופגיה בתיווך צ'פרונים (CMA). CMA מפרק, ובכך מווסת את שפעם של מספר חלבונים אונקוגניים, כולל CIP2A12, MDM213, מוטנט TP5314, TPT115 ו-HK216.

אנחנו (ואחרים) מצאנו ש-CMA מפרק באופן סלקטיבי תת-קבוצה של הפרוטאום כדי לווסת כלפי מטה תהליכים אנבוליים בסיסיים, כלומר גליקוליזה, ליפוגנזה דה נובו, תרגום וייצור של אצטיל-CoA ציטופלזמי, וכי מסלולים אלה מווסתים כלפי מטה בכבד של עכברי KO עם גירוי גרורתי (GHR).

מינפנו תוכנית מחקר רב-תחומית, תוך שימוש בשילוב של פרוטאומיקה כמותית, ביוכימיה, מיקרוסקופיה, ביולוגיה של התא ומחקרים בעכברים, כדי לענות על שאלות יסוד הנוגעות לאוטופגיה בתיווך מלווה (CMA):

1. כיצד CMA מווסת ברמה האנדוקרינית, התאית והתת-תאית?
2. מהן המטרות של CMA, וכיצד פירוקם משפיע על חילוף החומרים, הבריאות ואריכות החיים?

2. GDF8 (מיוסטטין) . מיוסטטין (סמל גן MSTN) הוא הורמון במחזור הדם המעכב חלוקה והתחדשות עצמית של תאי לוויין (תאי גזע שריר). לפיכך, מיוסטטין מגביל באופן שלילי את גודל השריר, כוחו והתחדשותו לאחר פעילות גופנית. מיוסטטין הוא ליגנד מופרש ממשפחת TGFβ, ויש לו תפקודים פאראקריניים ואנדוקריניים כאחד. בני אדם עם מוטציות תורשתיות נדירות של אובדן תפקוד ב-MSTN הם שריריים וחזקים באופן יוצא דופן, אפילו כתינוקות, והם אינם מראים פנוטיפים מזיקים משמעותיים. אנשים הנושאים פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד ב-MSTN מיוצגים באופן לא פרופורציונלי בסוגים מסוימים של ענפי ספורט מקצועיים מבוססי כוח. עכברים שהם נוקאאוטים הטרוזיגוטיים ל-MSTN סובלים מנפח שרירים משופר, כוח מוגבר וחיים 15% יותר זמן מאשר בקבוצת ביקורת רגילה. נוקאאוטים הומוזיגוטיים בעלי תוחלת חיים תקינה, אך הם מראים סימנים של תוחלת בריאות משופרת בגיל מבוגר, כגון תפקוד לב משופר, הפיברוזיס מופחת בשריר הלב, צפיפות מינרלים בעצם מוגברת ורמות אינסולין וגלוקוז מופחתות במחזור הדם.

המצאנו חלקיק דמוי וירוס (VLP) המציג אפיטופים ייחודיים של MSTN בערכיות גבוהה. VLP זה גורם לתגובה אימונוגנית כנגד חלבון MSTN באורך מלא בעכברים תקינים מבחינה גנטית משני המינים, משפר את נפח השרירים, מגביר את כוח האחיזה ומפחית את מסת השומן. פטנט אמריקאי בהמתנה.