מוקד המעבדה שלי הוא על המנגנונים המולקולריים הממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה ופיתוח של פנוטיפים שונים של רטינופתיה סוכרתית אנושית. על ידי שילוב של כל מחקרי רצף exome וניתוחים פנוטיפיים מתואמים היטב של מטופלים ובקרות מתאימות, אנו חוקרים מחלה מורכבת כמו רטינופתיה סוכרתית. באמצעות תרביות תאים ומודלים של בעלי חיים, אנו מתכננים לפתח מסלולים ורשתות של גנים על ידי סוגי תאי רשתית, כלי הדם והלא-כלי הדם, שיובילו לאסטרטגיות טיפוליות חדשות לטיפול ברטינופתיה סוכרתית. מטרתנו היא לזהות גרסאות וחלבונים גנטיים חדשים להבנת המנגנונים הגנטיים של רטינופתיה סוכרתית, ולעזור בפיתוח סמנים ביולוגיים חדשים, טיפולים משופרים ורפואה מדויקת.
משך הסוכרת הוא המנבא החזק ביותר להתקדמות רטינופתיה סוכרתית (DR), אולם חלק מחולי הסוכרת אינם מפתחים DR כלל, או DR מתון מאוד למרות משך זמן ארוך של סוכרת. באופן דומה, לא כל חולי הסוכרת מפתחים את הפנוטיפ המאיים על ראייה של בצקת מקולרית סוכרתית (DME), או רטינופתיה סוכרתית מתרבת (PDR). כמו כן, התגובה לתרופות אנטי VEGF (גורם גדילה אנדותל וסקולרי) ב- DME משתנה כאשר רק 30-40% חולים ("מגיבים טובים") מגיבים היטב לטיפול. השונות בפנוטיפ של DR ובהיענות לטיפול ב- VEGF ב- DME מצביעה על תפקיד פוטנציאלי לגורמים גנטיים. עד כה, למחקרים גנטיים-ניתוח הצמדה, גן מועמד ואסוציאציה גנומית (GWAS)-ומחקרים לא גנטיים של DR היו הצלחה מוגבלת. באמצעות אסטרטגיה פנוטיפית מוגדרת היטב הנתמכת קלינית, אנו עורכים כעת את מחקר DRGen כדי להבין טוב יותר את תפקידם של וריאנטים גנטיים נדירים בהתקדמות DR, או הגנה ותגובת אנטי VEGF ב- DME. משתפי הפעולה שלנו הם מרכז הסוכרת ג'וזלין של הרווארד ושירותי הבריאות ההודיים של אלבוקרקי (IHS). אנו משתמשים בכל רצף האקסום (WES) לחיפוש שיטתי בכל אזורי הקידוד של הגנום האנושי כדי לזהות גנים וגרסאות של רגישות ל- DR שלא ניתן לזהות באמצעות GWAS קונבנציונאלי או ניתוחי הצמדה.
אחד מסימני ההיכר של רטינופתיה סוכרתית מוקדמת הוא התמוטטות מחסום הדם-רשתית, כלומר אובדן פריציטים ברשתית האנושית. בבעלי חיים ניסיוניים סוכרתיים, נראה כי "נשירה" של פריציט כוללת את המנגנון החדש של ניתוק והגירה של פריציטים שעשוי להיות מבשר לאובדן הפריציטים הנראה ברשתית הסוכרתית. "תפקוד לקוי של פריציטים" בשלבים המוקדמים ביותר של רטינופתיה סוכרתית גורם לשינוי האינטראקציה הפיזית של תאי האנדותל והפריציטים ויכולת ה pericytes לווסת את מחסום החדירות האנדותל. בנוסף לתפקידים המוגדרים של PDGF, TGF-β וה angiopoietins בתמיכה באינטראקציות של פריציט-אנדותל, גורמים נוספים עשויים לשחק תפקידים חשובים שיכולים להשתנות במחלות המשפיעות על הרשתית. נכון לעכשיו, אנו בוחנים את הפרופיל הטרנסקריפטומי של פריציטים מבודדים ותאי אנדותל מבעלי חיים סוכרתיים. עבודתנו הטרנסקריפטומית של RNA סיפקה תובנה לגבי תפקידם של הגנים הרלוונטיים בפריציטים בוויסות האינטראקציה של תאי כלי הדם ותפקודם ברטינופתיה סוכרתית. עבודה זו תסייע לנו בפיתוח אסטרטגיות טיפוליות משופרות לחולי בצקת מקולרית מסכנת ראייה.
עבודותינו האחרונות בחנו כיצד הדלקת ממלאת תפקיד חשוב מאוד בשינוי מחסום הדם ברשתית הדם ברטינופתיה סוכרתית. מפל הדלקת נכנס עם הסחר המונוציטים ברשתית והפעלת המיקרוגליאל בסוכרת. כימוקינים (כמו CCl2, CCL5) הם שחקנים חיוניים במפל זה, מכיוון שרמותיהם גבוהות באופן משמעותי ברטינופתיה סוכרתית מוקדמת. על ידי שימוש בעכברי נוק-אאוט וגישות תרופתיות, קבענו את האסטרטגיה של מעכבי כימוקין במניעת דליפת כלי הדם המוגברת ברשתית כפי שניתן לראות בסוכרת מוקדמת. עוד גילינו שקתפסין D כמתווך פוטנציאלי בחדירות האנדותל ברשתית מוגברת. כמו כן, הצוות שלנו הדגיש לראשונה את תפקידו של angiopoietin-2 (Ang-2) בשינוי ה- BRB והאינטראקציה שלו עם הכימוקינים. בהתבסס על עבודת המחקר שלנו, קיימים כיום מספר ניסויים קליניים המכוונים למסלול ה- Ang-2 בחולי בצקת מקולרית וסוכרתית וחולי ניוון מקולרי.
העבודה הקודמת שלי התייחסה לתפקיד החלבונים כמו מטרוליז מטלופרוטאיזות (MMPs) ואורוקינאז באנגיוגנזה ברשתית ובכדורית. לראשונה קבענו את תפקידם של אנזימים אלה בהגירת התאים במהלך תהליך האנגיוגנזה ברשתית. מצאנו גם אסטרטגיות טיפוליות חדשות באמצעות מעכבים ספציפיים של MMPs ואורוקינאז שיכולים לדכא בהצלחה אנגיוגנזה ברשתית במודלים של בעלי חיים. עוד בחנו את תפקידם של החלבונים בשינוי מחסום הדם ברשתית ברטינופתיה סוכרתית. אנזימים אלה היו גבוהים באופן משמעותי ברקמות הרשתית בסוכרת כפי שמוצג במודלים של בעלי חיים. עבודתנו לראשונה הראתה כי לאנזימים אלה יש תפקיד משמעותי בפירוק צומת התא-תאים בכלי הרשתית בסוכרת. עבודה זו הדגישה את התפתחותם של מעכבי חלבונים בטיפול באנגיוגנזה ברשתית ומניעת חדירות מוגברת של כלי הדם ברשתית ושימוש בתרופות אלו כמעכבים פוטנציאליים חדשים של מעכבי בנוסף לסוכנים המקובלים נגד VEGF ברטינופתיה סוכרתית.
כחוקר קליני, הייתי מעורב בהשתתפות בניסויים קליניים כמו EDIC (אפידמיולוגיה של התערבות וסוכרת של סוכרת), ניתוח תוצאותיה ועסק בכתיבת תוצאות המחקר כחבר בוועדת הכתיבה של EDIC. עבודה זו הראתה באופן נחרץ את החשיבות של שליטה הדוקה ברמת הגלוקוז בדם בהאטת התקדמות הרטינופתיה הסוכרתית. טיפול אינטנסיבי באינסולין מפחית את הסיכון לטווח ארוך של ניתוח עיניים בחולים עם סוכרת מסוג 1. השתתפנו גם בניסויים קליניים רבים בגישות פרמקולוגיות ברטינופתיה סוכרתית (READ-2, RIDE/RISE, פרוטוקול DRCR T, BOULEVARD, YOSEMITE).
מחקר להערכת היעילות והבטיחות של Faricimab (RO6867461) בקרב משתתפים הסובלים מבצקת מקולרית סוכרתית
מטרה: מחקר זה יעריך את היעילות, הבטיחות והפרמקוקינטיקה של faricimab הניתן במרווחים של 8 שבועות או כמפורט בפרוטוקול לאחר תחילת הטיפול, בהשוואה ל- aflibercept אחת לשמונה שבועות (Q8W), בקרב משתתפים עם בצקת מקולרית סוכרתית (DME).
נותן חסות: הופמן-לה רושה
חוקר ראשי: ארופ דאס, MD, PhD
רכז קליני: מריה זימקוטה
השפעות ארוכות טווח של סמגלוטיד על רטינופתיה סוכרתית בנבדקים עם סוכרת מסוג 2.
מטרה: המטרה היא להעריך את ההשפעות ארוכות הטווח של טיפול בסמגלוטיד בהשוואה לפלצבו, שניהם הוספו לטיפול סטנדרטי, על התפתחות הרטינופתיה הסוכרתית והתקדמותה בנבדקים עם T2D.
נותן חסות: נובו נורדיסק
חוֹקֵר: Arup Das, MD, PhD; חוקר ראשוני: מארק בורז ', MD
רכז קליני: מריה זימקוטה
מחקר הרחבה למערכת מסירת הנמל עם Ranibizumab.
מטרה: מחקר זה יעריך את הבטיחות והסבילות לטווח הארוך של מערכת מסירת הנמל (PDS) עם רניביזומאב 100 מ"ג/מ"ל עם מילוי כל 24 שבועות (Q24W) למשך כ- 144 שבועות בקרב משתתפים עם ניוון מקולרי הקשור לגיל ניאו-וסקולרי (nAMD) שסיימו את שלב II מחקר GX28228 או שלב III מחקר GR40548.
נותן חסות: הופמן-לה רושה
חוקר ראשי: בריאן אנגל, MD
רכז קליני: מריה זימקוטה
מחקר תוצאות התוכנית למניעת סוכרת
מטרה: ניסוי קליני רב מרכזי הבוחן את היעילות של התערבות אינטנסיבית של אורח חיים או מטפורמין למניעה או עיכוב של התפתחות סוכרת מסוג 2 באוכלוסייה שנבחרה כסיכון גבוה בשל הימצאותה של סבילות לגלוקוז לקויה.
נותן חסות: המכונים הלאומיים לבריאות (NIH)
חוֹקֵר: Arup Das, MD, PhD; חוקר ראשוני: דיוויד שאדה, MD
רכז קליני: ג'אנה קנדי, RN
אפידמיולוגיה של התערבויות וסיבוכים של סוכרת
מטרה: זהו מחקר המעקב הלאומי ארוך הטווח של אותה קבוצה שנחקר בניסוי בקרת סוכרת וסיבוכים (DCCT). המתנדבים במחקר זה סובלים מסוכרת מסוג 1. EDIC עוקב אחר משתתפים אלה כדי לברר אם טיפול אינטנסיבי מספק הפחתת סיכון לרטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה.
נותן חסות: המכונים הלאומיים לבריאות (NIH); המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות (NIDDK)
חוקר ראשי: דיוויד שאדה, MD
חוֹקֵר: ארופ דאס, MD, PhD
רכז קליני: ג'אנה קנדי, RN