פרויקט 3. RNA מעגליים העומדים בבסיס חוסר ויסות נוירואימונית וחסרים קוגניטיביים כתוצאה מחשיפה לאלכוהול טרום לידתי

עדויות מתפתחות הן ממחקרים פרה-קליניים והן ממחקרים קליניים תומכות שהפגיעות הביולוגית לתפקוד כרוני של מערכת העצבים המרכזית (CNS) באוכלוסיות FASD מונעת מאינטראקציות חריגות של מערכת העצבים המרכזית-חיסונית, מה שהופך אותן לרגישות במיוחד לפיתוח מוגבלויות קוגניטיביות בתקופת ההתבגרות, המתבטאת לעתים קרובות כמו אתגר חיסוני משני או מתח. בעוד שהמנגנון הבסיסי של ליקויים קוגניטיביים של מתבגרים כתוצאה מחשיפה לאלכוהול טרום לידתי (PAE) אינו ידוע, המחקר המוצע יזהה האם RNAs מעגליים שאינם מקודדים עומדים בבסיס מסלולי איתות חיסוניים רגישים-דלקתיים ב-CNS, שעשויים לכלול גורמים הקשורים ל-TLR4 מ-PAE המובילים לליקויים קוגניטיביים. חקר יעדים מולקולריים חדשים אלה במודלים פרה-קליניים, יחד עם מינוף נתונים קליניים מילדים מתבגרים עם FASD, יספק בסיס לפיתוח יעדים טיפוליים עתידיים לטיפול בחסרים קוגניטיביים של מתבגרים וכן לזהות סמנים ביולוגיים של תפקוד קוגניטיבי של מתבגרים להתערבות מוקדמת כדי להפחית את ההשפעה של ה-PAE על התפקוד הקוגניטיבי.

RNA מעגלי וגורמים חיסוניים אצל מתבגרים

• חקירת circRNAs וגורמים חיסוניים הקשורים במוח ובדם של עכברים מתבגרים.
• הרחבת המחקר לדגימות רוק או דם מבני נוער עם FASD
• התמקדות בפעולת הקולטן החיסוני דמוי האגרה 4 (TLR4) ותפקידו בליקויים קוגניטיביים המופעלים על ידי גורמי לחץ.

ההשפעה הקוגניטיבית של לחץ והפעלה חיסונית

• הערכת ליקויים בזיכרון ויזו-מרחבי הנגרמים על ידי בידוד חריף או הפעלה ישירה של מערכת החיסון.
• מאפיין אזורים מרובים במוח, כולל קליפת המוח הקדם-מצחית והתלמוס

השערות ומטרות

• משער כי RNA מעגליים יכולים לשמש מווסתים וסמנים ביולוגיים של חוסר ויסות חיסוני-מוחי עקב חשיפה לאלכוהול טרום לידתי.
• הערכת ההשפעה של חשיפה לאלכוהול טרום לידתי על RNA מעגליים הקשורים ל-mRNA וחלבונים הקשורים ל-TLLR4 בדם ובמוח של עכברים מתבגרים, וברוק ובדם של מתבגרים אנושיים במהלך משימות קוגניטיביות והערכות מגנטואנצפלוגרפיה.

מתאם בין מינים ורכיבים

• השלמת פרויקטים אחרים על ידי הערכת תפקוד קוגניטיבי בגיל ההתבגרות המוקדמת והאמצעית, חיזוי ליקויים בשלבים מאוחרים יותר.
• מתאם ניתוחי RNA, mRNA וחלבונים מעגליים בעכברים מתבגרים עם נתונים של עכברים בוגרים צעירים ומתבגרים אנושיים.
• זיהוי סמנים ביולוגיים פוטנציאליים ל-FASD על ידי קישור RNA מעגליים שזוהו לאחרונה עם גורמים חיסוניים mRNA/חלבון ותפקוד קוגניטיבי