מטרה 1 ספציפית: לבסס רגישות פסיכיאטרית לחקר/ניצול קבלת החלטות בחולי TBI. ההשערה היא שחולי TBI הסובלים מאימפולסיביות יראו תגובות חקרניות מדי, וחולים עם כפייתיות יראו תגובות חקרניות מדי, ביחס למודלים של תהליך החלטת מרקוב (MDP).
מטרה 2 ספציפית: הבהירו נוירופתולוגיות העומדות בבסיס החוסר התאמה לחקור/לנצל קבלת החלטות ב- TBI. ההשערה היא שנתוני s ו- FMRI יתכנסו כדי להצביע על כך שנוירופתולוגיות AMY-VS-PFC עומדות בבסיס קבלת החלטות לא הסתגלותיות הקשורות לתסמינים נוירופסיכיאטריים קשורים ב- TBI
מטרה 3 ספציפית: צור מודלים לתמיכה בעיצוב פרוטוקול גירוי מוח רציונלי. נתוני מטרה 2 ישמשו לאילוץ מודלים חישוביים לפיתוח פרוטוקולי גירוי זרם ישיר טרנס גולגולתי מוגדרים גבוהה (HD-tDCS) כדי למקסם את זרימת הזרם ליעדים אנטומיים. לאחר מכן, פרוטוקול האופטימיזציה יוערך כשיטה לאפנון קבלת החלטות בחקר/ניצול בבקרות בריאות וחולי TBI בפרויקט העתיד הקשור ל- CBRR.
מטרה 1 ספציפית: האם התרחשות של דפולריזציה של קליפת המוח (CSD) או סוגים ספציפיים של CSD קשורה להחמרה בתוצאות נוירולוגיות או רדיוגרפיות לאחר פגיעה מוחית חריפה?
מטרה 2 ספציפית: האם ניתן לאתר CSD באמצעות טכניקות לא פולשניות או זעיר פולשניות?
מטרה 3 ספציפית: מה ההשפעה של משתנים מערכיים ומקומיים אחרים על התרחשות וסוג CSD?
מטרה 4 ספציפית: מהי השיטה המדויקת ביותר להגדיר ולבקיע CSD?
השערה: Sדפולריזציות מקדימות (SD) הם מנגנון בסיסי של ההתנהגות החריפה ותקופת הפגיעות שאחרי זעזוע מוח.
מטרה 1 ספציפית: בדיקת ההשערה כי הפצת דפולריזציה (SD) תורמת להתנהגות חריפה לאחר פגיעה. זעזועי מוח בגיל ההתבגרות מעוררים דאגה רצינית ומבולבלים על ידי המוח המתפתח. זעזוע מוח (או פגיעות מוח טראומטיות קלות) מתוארות לעתים קרובות על ידי התסמינים החריפים של תפקוד לקוי נוירולוגי הכוללים כאבי ראש, סחרחורת, בחילות, חוסר התמצאות ו/או ליקויים קוגניטיביים אך אינם דורשים אובדן הכרה. הנחיות עדכניות לאבחון והתאוששות של זעזוע מוח מבוססות על תסמינים חולפים אלה. בדרך כלל התסמינים חולפים תוך מספר שעות או ימים, אך ל ~ 20-30% מהאנשים יש סימפטומים שיכולים להימשך שבועות או חודשים. בדרך כלל לוקח יותר זמן להתבגרות להתבגרות. עם זאת, המנגנונים הבסיסיים של הסימפטומים החריפים והפגיעות של מכה שנייה אינם מובנים היטב. זהו פער קריטי למילוי מכיוון שיש מחסור ברור בטיפולים יעילים לזעזועים בזמן השלב החריף לקידום התאוששות ותיקון המוח.
מטרה 2 ספציפית: בדיקת ההשערה כי שלב הפציעה החריפה קשור לתקופה של פגיעות למכה שנייה. זעזועי מוח חוזרים נקשרו עם שינויים התנהגותיים מתמשכים, ליקויים קוגניטיביים חמורים, ונקשרו לפתולוגיה מוחית הקשורה לאנספלופתיה טראומטית כרונית (CTE). תסמינים לאחר הפציעה הם לרוב גרועים יותר ונמשכים יותר אצל אנשים עם היסטוריה של זעזוע מוח קודם. שינויים בזרימת הדם המוחי (CBF) ובתפקוד המטבולי קשורים זה מכבר לזעזועים. ההנחה הקלינית היא שתקופה זו של הפרעה ב- CBF וחוסר תפקוד מטבולי קשורה בפגיעות מוגברת למכה שנייה.
מטרה ארוכת טווח: עזרה בפיתוח אסטרטגיות וטיפולים לשיפור התאוששות המוח בעקבות פגיעות מוח קלות. המטרה היא לזהות את המנגנונים הבסיסיים של התפקוד הנוירולוגי ואת תקופת הפגיעות בעקבות פגיעה בעכברים מתבגרים. אנו ואחרים סיפקנו לאחרונה הוכחות ראשונות מרגשות לכך שגלים גדולים המתפשטים לאט של דפולריזציות קליפת המוח נפתחים על ידי פגיעה בגולגולת סגורה ואחראים להפחתה ממושכת ב- CBF (~ 90 דקות). תפקיד SDs בתסמינים דמויי זעזוע מוח ופגיעות למכה שנייה אינם ידועים כרגע. הרציונל למחקרים המוצעים הוא שידע שנצבר כאן יהווה בסיס לגישות חדשות למקד את ההשלכות הידועות של תרופות לקידום התאוששות המוח ולהגביל את ההשלכות ארוכות הטווח של זעזועי מוח שהן שכיחות מאוד וסוג של לעתים קרובות מתיש מאוד של פגיעה מוחית .
מודל חולדות לגירוי עצבי מגיב לאפילפסיה
מטרה 1 ספציפית: אקבע האם גירוי אזורי מוח המקדמים REM יעיל בהפחתת חומרת ההתקפים במודל מעורר של אפילפסיה. מחקרים אחרונים זיהו רשת של אזורי מוח שבהם גירוי ניסיוני גורם למעבר מהיר לשינה REM, אם הנבדק נמצא בשינה של גל איטי 16,17. אכוון לאחד מאזורי המוח האלה, הנוירונים הכולינרגיים של גרעין הפדונקולופונטין (PPT) במודל הדלקת החולדות, כדי לבדוק את השערת העבודה שלי שספי התקפים גבוהים יותר כאשר איתות כולינרגי מה PPT לתלמוס מעורר אסינכרוני קליפת המוח.
מטרה 2 ספציפית: אקבע האם גירוי לפני ההתקף של ה- PPT יכול להפחית את חומרת ההתקף באפילפסיה
מודל הקשור להתקפים ספונטניים. לעתים קרובות קשה לחזות התקפים מהעולם ולכן יש צורך במודל כרוני להנעת התרגום של יעד התקפים זה. הקהילה לחיזוי התקפים עשתה צעדים גדולים בחמש השנים האחרונות בניבוי התקפים ומצבים מועדים להתקפים 18,19. איישם את המתקדמים ביותר בתחום חיזוי התקפים על המודל הקיני של אפילפסיה מוקדית כרונית כדי לבדוק את ההשערה שלי שגירוי PPT יכול למנוע התקפים צפויים.
מטרה ארוכת טווח- היא לשפר את התוצאה הקלינית לחולי אפילפסיה המקבלים גירוי עצבי על ידי בירור הבנה מכניסטית מדוע טיפולים כאלה עובדים. בהשראת התצפית כי התקפים כלליים כמעט אינם נעדרים במהלך שינה בתנועת עיניים מהירה (REM) 13,14, מטרתי כאן היא לקדם את הבנתנו כיצד האזורים המוחיים של קידום REM משפיעים על התפשטות התקפים. בעבודתי הקודמת גיליתי שנוירונים קליפת המוח פחות מגיבים לתפוקת ההיפוקמפוס כאשר התשומות מגיעות על רקע של אסינכרוני קליפת המוח. במהלך REM, חלק גדול מהמוח פועל במשטר אסינכרוני זה, אשר עשוי לטפח את המצב נגד עוויתות. ההשערה המרכזית שלי היא שניתן למנוע התקפים על ידי ניסוי ניסויים של אזורי מוח המקדמים REM. על ידי פיתוח הבנה ברמת המעגל מדוע גירוי עצבי מונע התפשטות התקפים, עבודה זו תסלול את הדרך להתפתחות
טיפולים חדשים לאפילפסיה עקשן שבה ניתן לבדוק את הדור של אסינכרוני קליפת המוח כסמן ביולוגי לפרוטוקולי גירוי נוגדי פרכוסים.
מטרות ספציפיות: מטרה 1: לאפיין את המורפולוגיה הדנריט העצבית וצפיפות עמוד השדרה בחולדות נאיביות בתוך קליפת המוח הקדם חזיתית. מטרת העל היא להעריך את השינויים המתרחשים בתוך קליפת המוח הקדם חזיתית בעקבות PAE+PI. לכן, אפיון ההתפתחות התקינה חייב להתרחש. ביום 28 לאחר הלידה (P28) וב- P100, קליפת המוח הקדם חזיתית הנאיבית תנותח, מוכתמת בערכת כתם FD Rapid Golgi, ושימוש במיקרוסקופ לייקה, תתקבל הגדלה גבוהה ותמונות מחסנית z, ולאחר מכן ניתוח עם תוכנת IMARIS. שחזורים תלת-ממדיים יבוצעו עם מעקב נימה של IMARIS, ומחושב אורך התהליך הכולל, מספר נקודות הטרמינל ומספר נקודות הענף. בנוסף, ניתוח Sholl אוטומטי יבוצע על כל תא דיגיטלי עם תוכנת IMARIS. אנו מניחים כי לקליפת המוח הקדם חזיתית המתפתחת ב- P28 יהיה מבנה צפוף ומורכב, בשל תקופת ההתבגרות הדנדריטטית, התפשטות הגליה ויצירת הסינפסה המתרחשת במהלך ההבשלה. ב- P100 אנו משערים שחולדות נאיביות ירדו בצפיפות עמוד השדרה לאחר גיזום והבשלה.
מטרה 2: בדוק כי מורפולוגיה דנדריט עצבית וצפיפות עמוד השדרה ישתנו בקליפת המוח הקדם חזיתית לאחר PAE+PI בהשוואה ל- PAE או ל- PI בלבד. קליפת המוח הקדם חזיתית היא פלסטית ביותר, וחשיפה לתרופות שונות עלולה לגרום לשינויים סינפטיים. ההשפעה על אורך ומורכבות דנדריטים כמו גם צפיפות עמוד השדרה בעקבות PAE+PI אינה ידועה. בעוד שמחקרים קודמים הראו רקמות קליפת המוח הבוגרות פחות בפגים בהשוואה לתינוקות, אנו משערים שב- P100, PAE ו- PI יגרמו בנפרד לירידה באורך ובמורכבות הדנדריטים, כמו גם לירידה בצפיפות עמוד השדרה. כאשר משולבים PAE+PI, אנו מצפים שיופיע חתימה ייחודית שבה קליפת המוח הקדם חזיתית עיכבה את ההבשלה באופן משמעותי. הפרמטרים שייאספו כוללים אורך תהליך כולל, מספר נקודות מסוף ומספר נקודות הסתעפות. ניתוח אוטומטי של Sholl יבוצע תוך שימוש בתוכנת IMARIS.
יחד, מחקרים אלה יבדקו את הפרעות המוח המבניות, הדיפוזיות והפונקציונאליות בתקופה קריטית של התפתחות עצבית ויספקו רמזים טרנסלציוניים חיוניים לפגיעה הספציפית ל- PAE+PI ויקלו על סמנים ביולוגיים קליניים כדי לסייע בפיתוח טיפולים וטיפולים בתוך אוכלוסיית החולים הפגיעה הזו.
מטרה ספציפית 1: מדידת שיפורים הנגרמים על ידי טיפול ביכולות השפה.
אנו מניחים כי המשתתפים יראו שיפור ושימוש בשפה (כלומר, יכולות נרטיביות, ביטחון), עם רווחים גדולים ומתמשכים יותר בעקבות גירוי מוחי משלים.
מטרה ספציפית 2: למדוד קישוריות ולאזן טיפול לפני ואחרי אפזיה.
השערת העבודה שלנו היא כי קישוריות תוך-ובין-מיספית מוגברת (נמדדת עם fMRI במצב מנוחה) ואיזון בין-כימי (יותר נמדד עם EEG כמותי) ייצפו לאחר טיפול באפזיה, עם שינויים גדולים יותר ומתמשכים יותר לאחר גירוי מוח אדג'ובנטי. .
מטרה ספציפית 3: בחן את הקשר בין תוצאות השפה לשינויים בדינמיקת המוח (למשל, קישוריות ואיזון).
אנו מניחים כי רווחים גדולים יותר ביכולות השפה יהיו קשורים לשינויים אדפטיביים גדולים יותר בדינמיקת המוח.
מטרה 1 ספציפית: מהו מהלך הזמן וגודל ההתאוששות התפקודית בעקבות השתלה תוך -קורטיקלית של hPSN במודל עכבר של איסכמיה מוחית מוקדית? אנו נקבע את מהירות וזמן ההתאוששות ההתנהגותית לאחר השתלות hPSNS במודל פוטוטרומבוטי מוקד של פגיעה איסכמית. hPSN יושתלו שבוע לאחר פגיעה איסכמית והתאוששות ההתנהגותית והאנטומית תוערך באמצעות בדיקות מוטוריות, חושיות ואימונוכימיות מרובות.
מטרה 2 ספציפית: האם ההתאוששות ההתנהגותית משופרת על ידי הפעלה מוגברת של hPSN המושתלים? גירוי אונטוגנטי של hPSNs באמצעות hannelrhodopsin-2 ישמש לבדיקה אם התעריף או magnitu njury. hPSNs יושתלו שבוע לאחר פגיעה איסכמית והתאוששות ההתנהגותית והאנטומית תוערך באמצעות בדיקות מוטוריות, חושיות ואימונוכימיות מרובות.
מטרה 2 ספציפית: האם ההתאוששות ההתנהגותית משופרת על ידי הפעלה מוגברת של hPSN המושתלים? גירוי אונטוגנטי של hPSNs באמצעות hannelrhodopsin-2 ישמש כדי לבדוק אם קצב או גודל ההתאוששות ההתנהגותית מועצים על ידי דפולריזציה כרונית לסירוגין של תאים מושתלים.
מטרה 3 ספציפית: האם hPSN המושתלים מקבלים עצבוב אפרינטי רלוונטי מבחינה פיזיולוגית מהמארח? באמצעות הקלטת מולטי-אלקטרודה in-vivo של נוירונים שהושתלו במהלך גירוי חושי היקפי, נקבע אם hPSNs מציגים התנהגות חריפה משתנה במהלך סימולציה שבדרך כלל תפעיל מעגלים קליפת המוח האנדוגניים.
מטרה 1 ספציפית: להעריך את הזמן והאפקטיביות התלויה בקוטביות של tDCS בשיפור ההתאוששות הנוירולוגית לאחר פגיעה מוחית טראומטית. ניסויים אלה יבדקו את ההשערה כי גירוי החל משבוע ושלושה לאחר TBI משפר את התפקוד המוטורי והקוגניטיבי. באמצעות מודל TBI עכבר מבוסס (השפעה מבוקרת בקליפת המוח), נעריך את ההשפעות של גירוי tDCS חוזר ונשנה של קוטביות שונה, המיושם החל משבוע או שלושה שבועות לאחר TBI על תוצאות התנהגותיות לאחר חודשיים ושלושה חודשים לאחר הפציעה.
מטרה 2 ספציפית: כדי לקבוע אם tDCS משפר את ההגירה והבידול של תאי גזע עצביים אנדוגניים לאחר פגיעה מוחית טראומטית. ניסויים אלה יבדקו את ההשערה כי tDCS החוזרת על עצמה מווסתת גיוס NSC אנדוגני לאזורי פגיעה מוקדית. עכברים יוקרבו בנקודות זמן מרובות לאחר גירוי, ומספרים ופנוטיפים של תאים שמקורם בגזע עצבי יזוהו על ידי ניתוח סטריאולוגי בקטעי מוח.
מטרה 3 ספציפית: כדי לקבוע אם tDCS גורם לאפנון ארוך טווח של זרימה אזורית ומיקרוסקולרית במהלך ההתאוששות מפגיעה מוחית טראומטית. ניסויים אלה יבדקו את ההשערה כי tDCS החוזרים על עצמם יכולים לווסת צימוד נוירו-וסקולרי באזור הנגיף. הדמיית ניגודיות כתמים בלייזר והדמיה דו-פוטונית ישמשו לזיהוי שינויים זרימים אזוריים ומיקרו-וסקולריים, בהתאמה, להערכת השפעת הגירוי במהלך תקופת ההחלמה.
מטרה 1 ספציפית: לחקור האם הפרעות תפקודיות ב- EEG (סינכרון שלב התטא) עומדות בבסיס הפרעות נפוצות של שליטה קוגניטיבית בשלב הפציעה החריפה למחצה.
היפותזה 1: סינכרון שלב הלהקה של תטא במהלך השליטה הקוגניטיבית יפחת במהלך השלב החריף של mmTBI, ויתאם עם ביצועים לא מתפקדים במספר מדדים של שליטה קוגניטיבית (למשל דיוק וזמני תגובה)
היפותזה 2: הפרעות EEG תפקודיות יהיו קשורות למידת הנגעים בחומר הלבן כפי שהעריכו אותו על ידי DTI, תוך קישור בין הפרעות בחומר הלבן לתוצאות תפקודיות.
מטרה 2 ספציפית: כדי לבדוק האם פעילויות EEG פונקציונליות מנבאות התאוששות לאחר הפציעה.
היפותזה 1: שחזור בסינכרון שלב התטא במהלך ה שליטה הקוגניטיבית ינבא התאוששות שליטה קוגניטיבית טובה יותר בארבעה חודשים לאחר הפציעה, ויתן סמן ביולוגי להחלמה.
היפותזה 2: המדד הפונקציונאלי של סינכרוני שלב הלהקת התטא ינבא את היקף ההתאוששות בשליטה הקוגניטיבית מעבר לכוח הניבוי של מדדים מסורתיים יותר של פתולוגיה מבנית.
היפותזה 3: טכניקות סיווג דפוסים חדשות מבוססות על אמצעי חיזוי אלה יגלו רגישות גבוהה לסיווג חולים ביחס לבקרות ולהגדרת התרומה העצמאית של אמצעים פרוגנוסטיים נפרדים (מבניים, תפקודיים, התנהגותיים) לחיזוי ההתאוששות.
מטרה 1 ספציפית: tDCS לתפקוד לקוי של מנהלים ב- mmTBI. ניסויים במטרה זו יבדקו את ההשערה כי בחולים עם mmTBI, שמאל tDCS אנודלי קדם חזיתי במקביל לאימון קוגניטיבי במשך עשרה ימי חול רצופים יביא לשיפור משמעותי יותר בתפקוד המנהל לעומת גירוי דמה. חולים עם תלונות קוגניטיביות 3 חודשים עד שנתיים לאחר mmTBI יגויסו ממחלקות החירום המקומיות וממרפאות פגיעות מוח.
מטרה 1.1: tDCS יותאם למשימות אימון קוגניטיביות מבוססות מחשב של עיכוב תגובה, הסטת זיכרון וזיכרון עבודה. תפקוד ההנהלה יימדד עם הבלילה של NIH Examiner לפני, מיד לאחר מכן, וחודש לאחר גירויים.
מטרה 1.2: ההתמדה של הפחתת סימפטומים פוסט טראומטיים ושיפור איכות החיים תעריך עם מכשירים Common Data Elements באמצעות ראיון טלפוני תוך שישה חודשים ושנה.
מטרה 1.3: מנבא קליני של תגובת tDCS כולל חומרת הפציעה, אינטליגנציה קדם-מחלה ועומס סימפטומים פוסט-טראומטיים ייקבעו בעזרת ניתוח מודלים מעורבים ליניאריים.
מטרה 2 ספציפית: tDCS לתסמיני דיכאון ב- mmTBI. ניסויים במטרה זו יבדקו את ההשערה שהשאיר tDCS אנודלי קדם חזיתי בחולים עם mmTBI יפחית באופן משמעותי תסמיני דיכאון בהשוואה לגירוי דמה.
כיוון 2.1: המטופלים יוערכו לסימפטומים של דיכאון באמצעות מכשירי דיווח עצמי ומאזניים מנוהלים על ידי רופאים מרכיבי הנתונים הנפוצים של NIH לפני, מיד לאחר מכן, וחודש לאחר פרוטוקול הגירוי.
מטרה 2.2: ההתמדה של הטבה נוגדת דיכאון תעריך באמצעות ראיון טלפוני תוך 6 חודשים ושנה.
מטרה 2.3: ייקבע מנבא קליני של תגובת tDCS כגון חומרת הפציעה, אינטליגנציה קדם -מחלה ועומס סימפטומים. להשגת מטרות אלו תהיה השפעה קלינית אדירה על הטיפול בתסמינים כרוניים ותסכוליים הקשורים ל- TBI, ותבסס את tDCS ככלי יעיל ובטוח לשימוש בבעיה הקלינית החשובה. מחקרים עתידיים יוכלו לחדד ולהרחיב את הטכניקה הזו לאוכלוסיות TBI שונות, כמו גם להפרעות נוירופסיכיאטריות דומות אחרות.
____________________________________________________________________________________________
