תחומי התמחות

נגיפי הפפילומה (PV) הם גורמים אטיולוגיים של גידולים שפירים וממאירים רבים של העור והרירית. יבלות שפירות כוללות יבלות נפוצות, צמחיות, אנאליות, איברי המין והנשימה (או פפילומות). גידולים ממאירים כוללים סרטן אנוניאלי, כגון קרצינומה של הפין, האנאלי והצוואר הרחם ואדנוקרצינומה, שיעור גדל והולך של סרטן הלוע הגופני וממאירויות מסוימות בעור שאינן מלנומה.

מוקד המחקר במעבדה שלי הוא על מחזורי השכפול התלויים בהתמיינות של PVs (איור 1) והמנגנונים שבאמצעותם מחזורי ההעתק יכולים להיפרע ולהתקדם לממאירים. הקבוצה שלנו מתמקדת בעיקר בנגיפי הפפילומה האנושיים (HPVs), אך אנו חוקרים גם וירוסים פפילומה ועכבר כמערכות מודל. כדי לתמוך בשכפול ויראלי במעבדה, אנו משתמשים במערכת תרבות הרקמות האורגנוטיפית (רפסודה) כדי לטפח אפיתל מבדיל.

אנו מתעניינים במיוחד בשלושה תחומי מחקר ביחס לזיהומים HPV וסרטן: (i) חקר הפרטים המולקולריים של אינטראקציה ויראלית עם קרטינוציטים מארחים המובילים לספיגה של וירון (איור 2); (ii) זיהוי הצעדים של הזיהום הנגיפי בו מופגנים טווח המארחים וטרופיזם רקמות ומאפשרים או מכחישים את ההתבססות הנגיפית; (iii) הגדרת המנגנונים שבאמצעותם מווסתים ביטוי HPV אונקופרוטאין, במאמץ להבין טוב יותר את הביולוגיה האפיתלית ואת התקדמות הסרטן.

דמות.

איור .1 מעגל ההעתקה המלא של וירוס הפפילומה דורש ריבוד והבחנה של אפיתל. חמשת השלבים הקנוניים של זיהום וירוסים כפי שמוצג ממוספרים: קובץ מצורף אחד, שני כניסות, 1 גנום, 2 מכלולים, 3 שחרורים. בשל התלות של שכפול PV בהתמיינות אפיתל, שכפול הגנום הנגיפי (שלב 4) מתרחש בשלושה שלבים נפרדים (שלבים 5i, ii, ii). אלה כוללים: (3i) הקמת גנום, כאשר הגנום הנגיפי הנכנס משוכפל ל-3-3 עותקים לגרעין; (10ii) תחזוקה, שבה הגנום הנגיפי משוכפל עם DNA סלולרי ומחולק לתאי בת בתיווך על ידי קישור E50 לכרומוזומים מיטוטיים; ו- (3iii) הגברה בשכבות התאים העל -סבבסיליות העליונות לקראת הרכבה של וירוסי צאצאים. שלושת השלבים הללו של שכפול vDNA, כמו גם ביטוי גנים ויראלי מוקדם ומאוחר, מופרדים באופן זמני ומרחבי באפיתל הנגוע באופן פרודוקטיבי (שונה מ- Young et al. 2). התמונה נוצרה באמצעות BioRender.

דמות.

איור 2. מודל מוצע לאינטראקציות חוץ -תאיות של HPV במיקרו -סביבה דינאמית פצועה שבה וירונים קשורים ל- DCC. (א). תהליכים טבעיים המתרחשים בהעדר HPV. הקצוות הבסיסיים של תאי אפיתל יוצרים קשר עם ה- ECM המורכב מקולגן, אלסטינים, פיברונקטינים ולמינינים. LN332 מקיים אינטראקציה עם Sdc1, CD151 tetraspanin ו- a6b4 integrin על התא הבסיסי על מנת לספק עיגון תאים לקרום ECM/מרתף, המכונה hemidesmosome. (i) קונטרזות פרוטאין, כמו פורין, מפעילות MMPs ו- shamases ADAM (ii), המזרזות שחרור או "נשירה" של GFs הקשורים לקרום וחלבוני ectodomains של HSPG, כולל Sdc1 ו- Sdc4 (חיצים מנוקדים. (iii. ) HSPG בממברנת הפלזמה ו- ECM פועלים כמחסנים מקומיים עבור GFs מסיסים ומולקולות ביו -אקטיביות אחרות. (Iv) מתחמים מסיסים המכילים GFs ו- HSPG משתחררים על ידי הפראנאזות ועיבוד פרוטאוליטי של LN332. (V) מתחמי GF מסיסים נקשרים ל- GFRs ולהפעיל מפלות איתות תאיים. איתות Src בתיווך EGFR מפעיל את ה- A2t להובלה אל פני קרום הפלזמה. A2t ו- CD151 מווסתות אנדוציטוזה של EGFR. מכוח אינטראקציה של חלקיקי HPV עם HS, KLK8 מבקע את L1, הפורין מעבד את L2 ומקדם שחרור בתיווך של sheddase של HSPG ו- GF הקשור ל- GF. פונקציות אלה מטפחות קישוט HPV עם HS ו- GFs (iv) ואיות, l נובעת מאינטראקציה של וירוסים עם קומפלקס הקולטן (v). (vi.) נגיפי HPV עשויים לקשר עם מתחמי HS-GF מסיסים בפצע וב- vivo עשויים להגיע גם לסביבת הפצע עם היכולת לעורר איתות לניוד מתחם הקולטן. התמונה נוצרה באמצעות BioRender. מאוזבון 2019.

בקר בכתובת דף הבית של OZBUN LAB למידע נוסף או אם אתה מעוניין בהזדמנויות פוסט-דוקטורט

הישגים ופרסים

פטנטים

פטנט מס '6,110,663: שיטות לאיתור, טיטרציה וקביעת הרגישות לנגיף הפפילומה.

פטנט אמריקאי 7,285,386: RhPV כמודל לסרטן הנגרם על ידי HPV. 

פטנט אמריקאי מס '11,045,519: תרכובות פוליפפטיד עשירות בארגיני ושיטות השימוש בו

פרסומים מרכזיים

Ozbun MA ו- SK Campos, הדרך הארוכה והמפותלת: כניסת וירוס הפפילומה האנושי וסחר תת -תאי. הדעה הנוכחית בווירוולוגיה, 2021 50: 76-86, https://doi.org/10.1016/j.coviro.2021.07.010.

Yilmaz E, Ozbun MA, Gan GN.  חתימה מולקולרית וחיסונית של קרצינומה של תאי קשקש חיוביים ל- HPV.  אונקל בעל פה. 2021 בינואר 25: 105175. doi: 10.1016/j.oraloncology.2020.105175. מקוון לפני ההדפסה. PMID: 33509683 

לונה AJ, Sterk RT, Griego-Fisher AM, Chung JY, Berggren KL, Bondu V, Barraza-Flores P, Cowan AT, Gan GN, Yilmaz E, Cho H, Kim JH, Hewitt SM, Bauman JE, Ozbun MA.  איתות MEK/ERK הוא וסת קריטי לביטוי אונקוגן של וירוס הפפילומה האנושי בסיכון גבוה וחושף מטרות טיפוליות לגידולים הנגרמים על ידי HPV.  PLoS פתוג. 2021 בינואר 22; 17 (1): e1009216. doi: 10.1371/journal.ppat.1009216. eCollection 2021 בינואר. PMID: 33481911  

Ozbun MA, Bondu V, Patterson NA, Sterk RT, Waxman AG, Bennett EC, McKee R, Sharma A, Yarwood J, Rogers M, Eichenbaum G.   טיטרים זיהומיים של נגיפי הפפילומה האנושיים (HPV) בנגעים של מטופלים, שיקולים מתודולוגיים בהערכת זיהומיות HPV והשלכות על יעילותם של חומרי חיטוי ברמה גבוהה.  EBioMedicine. 2021 בינואר; 63: 103165. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103165. Epub 2021 בינואר 7. PMID: 33422988 .

יאנג, JM, Zine El Abidine, A., Gómez-Martinez, RA, Ozbun, MA 2019. הצמתים המוכרים והפוטנציאליים של קבצי Rab-GTP בזיהומים של וירוס הפפילומה. תא קדמי Dev Biol.7: 139. doi: 10.3389/fcell.2019.00139  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2019.00139/full

Berggren KL, Restrepo Cruz S, Hixon MD, Cowan AT, Keysar SB, Craig S, James J, Bar M, Ozbun MA, Jimeno A, McCance DJ, Beswick EJ, Gan GN.  עיכוב MAPKAPK2 (MK2) מתווך ייצור ציטוקינים דלקתיים הנגרמים על ידי קרינה וצמיחת גידולים בקרצינומה של תאי קשקש.  אונקוגן  . 2019 בנובמבר; 38 (48): 7329-7341. doi: 10.1038/s41388-019-0945-9. Epub 2019 15 באוגוסט PM: 31417185

Ozbun MA 2019. אירועים חוץ תאיים המשפיעים על זיהומים בנגיף הפפילומה האנושי: פגיעה באפיתל לאיתות תאים המעורבים בכניסת וירוסים. Resill Papillomavirus 7: 188-192. https://doi.org/10.1016/j.pvr.2019.04.009

Muñoz JP, Carrillo-Beltrán D., Aedo-Aguilera V., Calaf GM, León O., Maldonado E., Tapia JC, Boccardo E., Ozbun MA, Aguayo F. 2018. חשיפת טבק משפרת את וירוס הפפילומה האנושי 16 ביטוי אונקוגני באמצעות מסלול איתות EGFR/PI3K/Akt/c-Jun בתאים של סרטן צוואר הרחם. מיקרוביול קדמי. 9: 3022.

מותג T., S. Hartmann, N. Bhola, H. Li, Yan Zang, R. O'Keefe, M. Ranall, S. Bandyopadhyay, M. Soucheray, N. Krogan, C. Kemp, U. Duvvuri, T לאוואלי, ד 'ג'ונסון, מ' אוזבון, ג'יי באומן וג'יי גרנדיס. 2018. איתות הצטלבות בין HER3 ו- HPV16 E6 ו- E7 מתווך עמידות בפני מעכבי PI3K בסרטן הראש והצוואר. מחקר סרטן, 78 (9): 2383-2395.

Staquicini DI, Rangel R, Guzman-Rojas L, Staquicini FI, Dobroff AS, Tarleton CA, Ozbun MA, Kolonin MG, Gelovani JG, Marchiò S, Sidman RL, Hajjar KA, Arap W, Pasqualini R. 2017. מיקוד תוך תאיים של נספח A2 מעכב הידבקות תאים סרטניים, נדידה והשתלה in vivo. נציג מדעי המדע 7 (1): 4243. PMID: 28652618

קליונסקי די ג'יי ואח '. 2016 הנחיות לשימוש ופרשנות של מבחנים לניטור אוטופגיה (מהדורה שלישית). Autophagy 3 (12): 1-1.

Surviladze, Z., RT Sterk ו- MA Ozbun. 2015. האינטראקציה של חלקיקי וירוס הפפילומה האנושי מסוג 16 עם מולקולות הפרן גופרית ומולקולות syndecan-1 במטריצה ​​החוץ-תאית של הקרטינוציטים ממלאת תפקיד פעיל בזיהום. ג 'וניל וירול. אוגוסט; 96 (8): 2232-41.

Ozbun, MA ו- Patterson, NA 2014. שימוש בתרבויות רקמות אפיתל אורגנוטיפיות (רפסטיות) לביוסינתזה ובידוד של וירוסים פפילומיים אנושיים. Curr. פרוטוקול. מיקרוביול. 34: B: 14B.3: 14B.3.1–14B.3.18. 

Wei, L., Griego, AM, Chu, M. ו- MA Ozbun. 2014. חשיפת טבק מביאה לעלייה בביטוי האונקוגנים של E6 ו- E7, נזק ל- DNA ושיעורי מוטציות בתאים השומרים על וירוס הפפילומה האנושי 16 גנום, פורסם לקראת הדפסה Carcinogenesis, 35 (10): 2373-81.

טיילר מ ', טומבן א', דזידושקו א ', אוזבון מ'א, פיבודי DS, ב' צ'אקריאן. 2014. חיסון עם אפיטופ קונצנזוס מנגיף הפפילומה האנושי L2 מעורר נוגדנים המנטרלים באופן נרחב, חיסון. 23 ביולי; 32 (34): 4267-74.

Dziduszko, A. ו- MA Ozbun. 2013. Annexin A2 ו- S100A10 הסדרת וירוס הפפילומה האנושי מסוג 16 כניסה וסחר תוך-תאי בקראטינוציטים אנושיים, J. Virol., 87 (13): 7502-7515.

Surviladze, Z., RT Sterk, SA De Haro ו- MA Ozbun. 2013. כניסה סלולרית של וירוס הפפילומה האנושי סוג 16 כרוכה בהפעלה של מסלול PI3K/Akt/mTOR ומניעת אוטופגיה. J Virol, 87: 2508-2517.

Surviladze Z, Dziduszko A ו- MA Ozbun. 2012. תפקידים חיוניים עבור פרוטוגליקנים הממוסדים הקשורים ל- virion הקשורים ל- virion וגורמי גדילה בזיהומים בנגיף הפפילומה האנושי. PLoS פתוג. פברואר; 8 (2): e1002519. Epub 2012 9 בפברואר.

Campos SK, Chapman JA, Deymier MJ, ברונימן MP ו- Ozbun MA. 2012. השפעות מנוגדות של bacitracin על זיהום וירוס הפפילומה מסוג 16: שיפור הכריכה והכניסה והעיכוב של חדירה אנדוסומלית. J וירול. אפריל; 86 (8): 4169-81. Epub 2012 15 בפברואר.

Bergant Marusic, M., Ozbun, M. A, Campos, SK, Myers, MP, L. Banks. 2012. וירוס הפפילומה האנושי L2 מקל על בריחה ויראלית מאנדוזומים מאוחרים באמצעות מיון נקסין 17. תנועה, 13 (3): 455-67.

H. Song, P. Moseley, SL Lowe ו- MA Ozbun. 2010. חלבון הלם חום בלתי מעורער 70 משפר את שכפול הגנום הנגיפי של HPV31 וייצור הוויריון במהלך מחזור החיים התלוי בהתמיינות בקרטינוציטים אנושיים. Res Res. ינואר; 147 (1): 113-22. Epub 2009 5 בנובמבר.

Wei, L., PE Gravitt, H. Song, A. Maldonado ו- MA Ozbun. 2009. תחמוצת החנקן גורמת לשעתוק ויראלי מוקדם במקביל לעלייה בנזק ה- DNA ושיעורי המוטציות בתאים הנגועים בנגיף הפפילומה. Res Res. 69: 4878-4884.

קמפוס, SK ומ.א אוזבון. 2009. שני שאריות ציסטאין שמורות מאוד בנגיף הפפילומה האנושי מסוג 16 L2 יוצרות קשר דו -סולפידי תוך -מולקולרי והן קריטיות לזיהום בקרטינוציטים אנושיים. PLoS ONE 4 (2): e4463. doi: 10.1371/journal.pone.0004463

טומאיץ ', ו', ד 'גארדיול, פ' מאסימי, מ 'אוזבון, מ' מאיירס ול 'בנקס. 2009. וירוסים של גידולים אנושיים ופרימטיים משתמשים בקשירת PDZ כמנגנון שמור אבולוציוני למיקוד וסתים של קוטביות התא. אונקוגן 28 (1): 1-8.

JL Smith, DS Lidke ו- MA Ozbun. 2008. פילופודיה המופעלת על ידי וירוסים מקדמת קליטה של ​​וירוס הפפילומה האנושי מסוג 31 מהמטריצה ​​החוץ -תאית. וירולוגיה, 381: 16-21. ** אומנות כריכה בגיליון כתב העת.

JL Smith, SK Campos, A. Wandinger-Ness ו- MA Ozbun. 2008. כניסה זיהומית תלויה ל- Caveolin-1 של וירוס הפפילומה האנושי מסוג 31 בקראטינוציטים אנושיים ממשיכה למסלול האנדוסומלי לביטול ציפוי תלוי pH. ג 'וירולוגיה, 82: 9505-9512.

JL Smith, SK Campos ו- MA Ozbun. 2007. וירוס הפפילומה האנושי מסוג 31 משתמש במסלול כניסה בתיווך 1- ודינאמין 2 של caveolin לזיהום קרטינוציטים אנושיים. ג 'וירולוגיה, 81: 9922-9931.

Ozbun, MA, SK Campos ו- JL Smith. 2007. האירועים המוקדמים של זיהומים בנגיף הפפילומה האנושי: השלכות על ויסות הטרופיזם של התאים וטווח המארחים, באסטרטגיות חדשות לוויסות וטרנספורמציה של הנגיף הפפילומי האנושי, ב 'נורילד (עורך), תמרור מחקר, קראלה, הודו, עמ' 69-122 .

Y. Wu, SK Campos, GP Lopez, MA Ozbun, LA Sklar, T. Buranda, 2007. פיתוח חרוזי כיול נקודות קוונטיות ומערכי ביו רב -צבעוניים בציטומטריה וזרימה במיקרוסקופיה, אנאלי. ביוכם. 364 (2): 180-92.

AF Deyrieux, G. Rosas-Acosta, MA Ozbun ו- Van G. Wilson. 2007. דינמיקת Sumoylation במהלך בידול קרטינוציטים, J. Cell Sci. 120: 125-36.

NA Patterson, JL Smith, MA Ozbun. 2005. זיהום וירוס הפפילומה האנושי מסוג 31b של קרטינוציטים אנושיים אינו דורש הפרן סולפט. ג 'וירולוגיה, 79: 6838-6847.

PF למברט, MA Ozbun, A. Collins, S. Holmgren, D. Lee ו- T. Nakahara. 2005. שימוש בקו תאים מונצח לחקר מחזור החיים של HPV בתרבויות "רפסודה" אורגנוטיפיות. שיטות Mol Med. 119: 141-55.

SC Holmgren, NA Patterson, MA Ozbun, PF Lambert. 2005. חלבון הקפסיד הקטן, L2, תורם למספר שלבים במחזור החיים של הפפילומה. ג 'וירולוגיה, 79: 3938-3948.

JH Lee, SMP Yi, ME Anderson, KL Berger, MJ Welsh, AJ Klingelhutz ו- MA Ozbun. 2004. רבייה של וירוס הפפילומה האנושי מדבק 16 באמצעות Adenovirus ומנגנון Cre/LoxP. Proc. Natl. אקאד. Sci., 101: 2094-2099.

Ozbun, MA 2002. וירוס הפפילומה האנושי מסוג 31b זיהום של קרטינוציטים אנושיים והופעת שעתוק מוקדם, J. Virol, 76: 11291-11300.

Ozbun, MA 2002. וירוס הפפילומה האנושי מדבק מסוג 31b: טיהור והדבקה של תאי קרטינוציטים אנושיים מונצחים, J. Gen. Virol, 83: 2753-2763.

Steele, BK, C. Meyers, ו- MA Ozbun. 2002. ביטוי משתנה של כמה גנים "משק בית" במהלך התמיינות קרטינוציטים אנושית, Anal. ביוכם., 307: 341-347.